Clevers: Organoïden uit volwassen stamcellen

Terug naar onderzoeksgroepen

De Clevers groep bestudeert de moleculaire mechanismen achter weefselontwikkeling en kanker van verschillende organen met behulp van organoïden die zijn gemaakt van volwassen Lgr5-stamcellen.

Tcf als Wnt-effector

In 1991 rapporteerden we het klonen van een T-cel-specifieke transcriptiefactor die we TCF1 (1) noemden. Verwante genen bestaan in genomen door het dierenrijk. We hebben in kikkers (4), vliegen (7) en wormen (11) aangetoond dat de TCF-eiwitten de effectoren vormen van de canonieke Wnt-route. Bij Wnt-signalering bindt en activeert ß-catenine nucleaire TCF’s door een trans-activeringsdomein aan te bieden. Voor deze studies hebben we de veel gebruikte pTOPFLASH Wnt-reporters ontworpen. Bij afwezigheid van Wnt-signalering, vonden we dat Tcf-factoren associëren met eiwitten van de Groucho-familie van transcriptionele repressoren om transcriptie van het doelwitgen (9) te onderdrukken.

Wnt-signalering bij kanker

Het tumorsuppressoreiwit APC vormt de kern van een cytoplasmatisch complex dat ß-catenine bindt en richt op degradatie in het proteasoom. In APC-deficiënte coloncarcinoomcellen hebben we aangetoond dat ß-catenine zich ophoopt en een constitutief complex vormt met het TCF-familielid TCF4, wat een moleculaire verklaring verschaft voor de start van darmkanker (5).

Latest publicationsView all publications

Cell 172(1-2):373-386.

Download|2018

Science 358(6360):234-238.

Download|2017

Cell 165(7):1586-1597.

Download|2016

Nature 530(7590):340-3.

Download|2016

Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stem cells.

Drost J, van Jaarsveld RH [...] Kops GJ, Clevers H

Nature 521(7550):43-7.

Download|2016

Prospective derivation of a ‘Living Organoid Biobank’ of colorectal cancer patients.

van de Wetering M, Francies HE [...] Garnett MJ, Clevers H

Cell 161(4):933-45.

Download|2015

Overige publicaties

Intra-tumour diversification in colorectal cancer at the single-cell level

Roerink, S.F., Sasaki, N., ..., Stratton, MR, and Clevers H.

Nature 556, 437-462

Download|2018

A living biobank of breast cancer organoids captures disease heterogeneity

Sachs, N., de Ligt, J., Kopper, O., Gogola, E., Bounova, G., Weeber, F., Balgobind, A.V., Wind, K., Gracanin, A., Begthel, H., Korving, J., van Boxtel, R., ... Cuppen, E., Clevers, H.

Cell 172:373-386

Download|2017

Use of CRISPR-modified human stem cell organoids to study the origin of mutational signatures in cancer

Drost, J., van Boxtel, R., Blokzijl, F., Mizutani, T., Sasaki, N., Sasselli, V., de Ligt, J., Behjati, S., Grolleman, J.E., van Wezel, T., Nik-Zainal, S., Kuiper, R.P., Cuppen, E., and Clevers, H.

Science 358:234-238

Download|2017

Cell 165:1586-1597

Download|2016

Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stem cells

Drost, J, van Jaarsveld, R.H., Ponsioen, B., Zimberlin, C., van Boxtel, R., Buijs, A.,Sachs, N., Overmeer, R.M., Offerhaus, G.J., Begthel, H. Korving, J., van de Wetering, M., Schwank, G. Logtenberg, M., Cuppen, E., Snippert, H.J., Medema, J.P., Kops, G. J. P. L., Clevers, H.

Nature 521: 43-47

Download|2015

Visualization of the short-range Wnt gradient in the intestinal stem cell niche

Farin, H.F., Jordens, I., Mosa, M.H., Basak, O., Korving, J., Tauriello, D.V.F., de Punder, K., Angers, S., Peters, P.J. Maurice, M.M. and Clevers, H.

Nature 530: 340-343

Download|2016

Prospective derivation of a ‘Living Organoid Biobank’ of colorectal cancer patients

van de Wetering, M., Francies, H.E., Francis, J.M., Bounova, G., Iorio, F., Pronk, A., ... Garnett, M.J., Clevers, H.

Cell 161: 933-945

Download|2015

Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer

Boj, S.F., Hwang, C.I., Baker, L.A., Chio, I.I., Engle, D.D., ..., Clevers H, Tuveson DA.

Cell 160: 324-338

Download|2015

Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver

Huch, M., Gehart, H., van Boxtel, R., Hamer, K., Blokzijl, F., Verstegen, M.A., Ellis, E., van Wenum, M., Fuchs, S., de Ligt, S., van de Wetering, M., Sasaki, N., Boers, S.J., Kemperman, H., de Jonge, J., Ijzermans, J.N.M., Niewenhuis, E.E.S., Hoekstra, R., Strom, S., Vries, R.G.J., van der Laan, L.J.W., Cuppen, E., Clevers, H.

Cell 160: 299-312

Download|2015

Identification of multipotent luminal progenitor cells in human prostate organoid cultures

Karthaus, W.R., Iaquinta, P.J., Drost, J., Gracanin, A.., van Boxtel, R., Wongvipat, J., Dowling, C.M., Gao, D., Begthel, H., Sachs, N., Vries, R.G., Cuppen, E., Chen, Y., Sawyers, C.L., Clevers, H.C.

Cell 159: 163-75

Download|2014

Intestinal crypt homeostasis revealed at single-stem-cell level by in vivo imaging

Ritsma, L., Ellenbroek, S.I., Zomer, A., Snippert, H.J., de Sauvage, F.J., Simons, B.D., Clevers, H., van Rheenen, J.

Nature 507: 362-5

Download|2014

Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients

Schwank, G., Koo, B.K., Sasselli, V., Dekkers, J.F., Heo, I., Demircan, T., Sasaki, N., Boymans, S., Cuppen, E., van der Ent, C.K., Nieuwenhuis, E.E., Beekman, J.M. and Clevers, H.

Cell Stem Cell 13: 653-658

Download|2013

Differentiated Troy+ chief cells act as ‘reserve’ stem cells to generate all lineages of stomach epithelium

Stange, D.E., Koo, B.K., Huch, M., Sibbel, G., Basak, O., Lyubimova, A.,Kujalla, P., Bartfeld, S., Koster, J., Geahlen, J.H., Peters, P.J., van Es, J., van de Wetering, M., Mills, J.C., Clevers, H.

Cell 155: 357-368

Download|2013

In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration

Huch M., Dorell, C., Boj, S.F., van Es, J.H., van de Wetering, M., Li, V.S.W., Hamer, K., Sasaki, N., Finegold, M.J., Haft, A., Grompe, M., Clevers, H.

Nature 494: 247-250

Download|2013

Diabetes risk gene and Wnt effector Tcf7l2/TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand

Boj, S,F., van Es, J.H.,Huch. M., Li, V.S., Jose, A., Hatzis, P., Mokry, M., Haegebarth, A., van den Born, M., Chambon, P., Voshol, P., Dor, Y., Cuppenm E., Fillat, C., Clevers, H.

Cell 151: 1595-1607

Download|2012

DII (+) secretory progenitor cells revert to stem cells upon crypt damage

van Es, J.H., Sato, T., van de Wetering, M., Lyubimova, A., Yee Nee, A.N., Gregorieff, A., Sasaki, N., Zeinstra, L., van de Born, M., Korving, J., Martens, A.C., Barker, N., van Oudenaarden, A., Clevers, H.

Nat Cell Biol 14: 1099-1104

Download|2012

Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas

Schepers, A.G., Snippert, H.J., Stange, D.E., van den Born, M., van Es, J.H., van de Wetering, M., Clevers, H.

Science 337: 730-735

Download|2012

Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors

Koo, B-K., Spit, M. Jordens, I., Low, T.Y., Stange, D.E., van de Wetering, M., van Es, J.H., Mohammed, S., Heck, A.J.R., Maurice, M.M. and Hans Clevers.

Nature 488: 665-669

Download|2012

Nature 476: 293-297

Download|2011

Wnt signaling inhibits proteasomal β-catenin degradation within a compositionally intact Axin1 complex

Li, V.S., Ng, S.S., Boersema, P.J., Low, T.Y., Karthaus, W.R., Gerlach, J.P., Mohammed, S., Heck, A.J., Maurice, M.M., Mahmoudi, T. and Clevers H.

Cell 149: 1245-1256

Download|2012

Intestinal Crypt Homeostasis results from Neutral Competition between Symmetrically Dividing Lgr5 Stem Cells

Snippert, .J., van der Flier, L.G., Sato, T., van Es, J.H., van den Born, M., Kroon-Veenboer, C., Barker, N.,Klein, A.M., van Rheenen, J. Benjamin D. Simons, B.D. and Clevers, H.

Cell 143:134-44

Download|2010

Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts

Sato, T., van Es, J.H., Snippert, H.J., Stange, D.E., Vries, R.G., van den Born, M., Barker, N., Shroyer, N.F., van de Wetering, M., Clevers, H.

Nature 469: 415-418

Download|2010

Lgr6 marks stem cells in the hair follicle that generate all cell lineages of the skin

Snippert, H.J., Haegebarth, A., Kasper, M., Jaks, V., van Es, J.H., Barker, N., van de Wetering, M., van den Born, M., Begthel, H., Vries, R.G., Stange, D.E., Toftgård, R., Clevers H.

Science 327: 1385-1389

Download|2010

Cell Stem Cell, 6: 25-36

Download|2010

Single Lgr5 gut stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche

Sato, T., Vries, R., Snippert, H., van de Wetering, M., Barker, N., Stange, D., van Es, J., Abo, A., Kujala, P., Peters, P., and Clevers, H.

Nature 459 :262-5

Download|2009

Transcription factor Achaete scute-like 2 (Ascl2) controls intestinal stem cell fate

van der Flier, L.G., van Gijn, M.E., .., and Clevers H.

Cell 136: 903-12

Download|2009

Crypt Stem Cells as the Cells-of-Origin of Intestinal Cancer

Barker N., Ridgway R.A., van Es J.H.,van de Wetering M., Begthel H., van den Born M., Danenberg E., Clarke A.R., Sansom O.J., Clevers H.

Nature 457:608-611

Download|2009

Lgr5 marks cycling, yet long-lived, hair follicle stem cells

Jaks V., Barker N., Kasper M., van Es J.H., Snippert H.J., Clevers H., Toftgård R.

Nat Genet. 40 : 1291-1299

Download|2008

Identification of Stem Cells in Small Intestine and Colon by a Marker Gene LGR5

Barker, N, van Es, J.H., Kuipers, J., Kujala P., van den Born, M., Cozijnsen, M., Korving, J., Begthel, H., Peters, P.C., and Clevers, H.

Nature, 449:1003-1007

Download|2007

EphB activity suppresses colorectal cancer progression

Batlle E., Bacani J., Begthel H., Jonkheer S., Gregorieff A., Van de Born M., Malats N., Sancho E., Boon E., Pawson T., Gallinger S., Pals S., Clevers H.

Nature 435:1126-1130

Download|2005

Notch pathway/gamma-secretase inhibition turns proliferative cells in intestinal crypts and neoplasia into Goblet cells

Van Es J.H., Van Gijn M.E., Riccio O., Van den Born M., Vooijs M., Begthel H., Cozijnsen M., Robine S., Winton D.J., Radtke F., Clevers H.

Nature 435:959-963

Download|2005

Nature 434:843-850

Download|2005

Science. 307:1904-1909

Download|2005

De novo crypt formation and Juvenile Polyposis upon BMP inhibition

Haramis A.P., Begthel H., van den Born M., van Es J., Jonkheer S., Offerhaus G.J., Clevers H.

Science. 303:1684-6

Download|2004

Complete polarization of single intestinal epithelial cells upon activation of LKB1 by STRAD

Baas A.F., Kuipers J., van der Wel N.N., Batlle E., Koerten H.K., Peters P.J., Clevers H.C.

Cell. 116:457-66

Download|2004

The Wnt/beta-catenin pathway regulates cardiac valve formation

Hurlstone A.F., Haramis A.P., Wienholds E., Begthel H., Korving J., Van Eeden F., Cuppen E., Zivkovic D., Plasterk R.H., Clevers H.

Nature 425:633-7

Download|2003

Beta- catenin and TCF mediate cell positioning in the intestinal epithelium by controlling the expression of EphB/ephrinB

Battle, E., Henderson, J.T., Beghtel, H., van den Born, M., Sancho, E., Huls, G., Meeldijk, J., Robertson, J., van de Wetering, M., Pawson, T., Clevers, H.

Cell 111: 251-263

Download|2002

The beta-catenin/TCF4 complex imposes a crypt progenitor phenotype on colorectal cancer cells

Van de Wetering, M., Sancho, E., Verweij, C., de Lau, W., Oving, I., Hurlstone, A., Van der Horn, K., Batlle, E., Coudreuse, D., Haramis, A-P., Tjon-Pon-Fong, M., Moerer, P., Van den Born, M., Soete, G., Pals, S., Eilers, M., Medema, R., Clevers, H.

Cell 111: 241-250

Download|2002

Linking colorectal cancer to Wnt signaling

Bienz, M., and Clevers, H.

Cell 103: 311-320

Download|2000

Nature 406: 527-532

Download|2000

Synergy between tumor suppressor APC and the beta-catenin/Tcf4 target gene Tcf1

Roose, J., Huls, G., van Beest, M., Moerer, P., van der Horn, K., Goldschmeding, R., Logtenberg, T., and Clevers, H.

Science 285: 1923-1926

Download|1999

The Xenopus Wnt effector XTcf-3 interacts with Groucho-related transcriptional repressors

Roose, J., Molenaar, M., Peterson, J., Hurenkamp, J., Brantjes, H., Moerer, P., van de Wetering, M., Destree, O., and Clevers, H.

Nature 395(6702): 608-612

Download|1998

Depletion of epithelial stem-cell compartments in the small intestine of mice lacking Tcf-4

Korinek, V., Barker, N., Moerer, P., van Donselaar, E., Huls, G., Peters, P.J. and Clevers, H.

Nat Genet 19(4): 379-383

Download|1998

Armadillo co-activates transcription driven by the product of the Drosophila segment polarity gene dTCF

Van de Wetering, M., Cavallo, R., Dooijes, D., Van Beest, M., Van Es, J., Loureiro, J., Ypma, A., Hursh, D., Jones, T., Bejsovec, A., Peifer, M., Mortin, M., and Clevers, H.

Cell , 88, 789-799

Download|1997

Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC

Morin, P.J., Sparks, A., Korinek, V., Barker, N., Clevers, H., Vogelstein, B., and Kinzler, K.

Science 275: 1787-1790

Download|1997

Constitutive Transcriptional Activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC -/- Colon Carcinoma

Korinek, V, Barker, N., Morin, P.J., van Wichen, D., de Weger, R., Kinzler, K.W., Vogelstein, B., and Clevers, H.

Science , 275: 1784-1787

Download|1997

Xtcf-3 Transcription factor mediates beta-catenin-induced axis formation in Xenopus embryos

Molenaar, M., Van de Wetering, M., Oosterwegel, M., Peterson-Maduro, J., Godsave, S., Korinek, V., Roose, J., Destrée, O. And Clevers, H.

Cell , 86, 391-399

Download|1996

Defects in cardiac outflow tract formation and pro-B-lymphocyte expansion in mice lacking Sox-4

Schilham, M., Oosterwegel, M., Moerer, P., Jing Ya, de Boer, P., van de Wetering, M., Verbeek, S., S., Lamers, W., Kruisbeek, A., Cumano, A., and Clevers, H .

Nature , 380: 711-714

Download|1996

An HMG box containing T-cell factor required for thymocyte differentiation

Verbeek, J.S., Ison, D., Hofhuis, F., Robanus-Maandag, E., te Riele, H., van de Wetering, M., Oosterwegel, M., Wilson, A., MacDonald, H.R. and Clevers, H.C.

Nature 374: 70-74

Download|1995

EMBO J ., 10:123-132

Download|1991

  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5

Groepsleider

Hans Clevers

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Molecular Genetics bij het Universiteit Medisch Centrum Utrecht en de Universiteit Utrecht. Tevens is hij wetenschappelijk directeur van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en Oncode Investigator. De Clevers groep bestudeert de biologie van Wnt-signalering tijdens vernieuwing van cellen in de darm en bij kanker, ontdekte dat Lgr5 een marker is voor volwassen stamcellen in diverse volwassen weefsels en ontwikkelde een methode om deze Lgr5-positieve cellen uit te groeien tot mini-orgaantjes, zogenaamde organoïden. Deze worden gebruikt om de biologie en ontwikkeling te bestuderen van het orgaan waarvan ze afkomstig zijn. Bovendien stellen organoïden uit tumoren ons in staat om het ontstaan van kanker te bestuderen, drugscreenings uit te voeren en patiëntspecifieke behandelingen te testen (personalized medicine).

 

Wetenschappelijke opleiding en andere posities

Prijzen en premies

Prize juries

Honorary Professorships

Gekozen lidmaatschappen

Adviesraden


Groepsleden

Hans Clevers

Group Leader

Stieneke van den Brink

Technician

Laura Zeinstra

Technician

Harry Begthel

Technician

Maaike van den Born

Technician

Karien Hamer

Technician

Anjali Balgobind

Technician

Jeroen Korving

Technician

Priyanca Asra

Technician

Sigrid Kolders

Technician

Veerle Geurts

Technician

Evelien de Jongh

Technician

Lisanne den Hartigh

Technician

Johan van Es

Senior Researcher

Benedetta Artegiani

Postdoc

Helmuth Gehart

Postdoc

Kai Kretzschmar

Postdoc

Oded Kopper

Postdoc

Devanjali Dutta

Postdoc

Angelos Papaspyropoulos

Postdoc

Jasper Mullenders

Postdoc

Lena Böttinger

Postdoc

Huili Hu

Postdoc

Tomohiro Mizutani

Postdoc

Yoshiyuki Tsukamoto

Postdoc

Yotam Bar-Ephraim

Postdoc

Jochem Bernink

Postdoc

Georg Busslinger

Postdoc

Talya Dayton

Postdoc

Florijn Dekkers

Postdoc

Marrit Putker

Postdoc

Amanda Andersson-Rolf

Postdoc

Else Driehuis

PhD Student

Yorick Post

PhD Student

Kim Boonekamp

PhD Student

Joep Beumer

PhD Student

Kadi Lõhmussaar

PhD Student

Marie Bannier

PhD Student

Jens Puschhof

PhD Student

Maarten Geurts

PhD Student

Cayetano Pleguezuelos

PhD Student

Jelte van der Vaart

PhD Student

Fjodor Yousef Yengej

PhD Student

Roksan Franko

Student

Jan Blom

Student

Pablo Tapia

Student

Sonia Aristin Revilla

Student

Esmée van Vliet

Student

Fàtima de la Jara Ortiz

Student

Xingyi Cheng

Student

Eric Moyer

Student

Wim de Lau

Guest

Carola Ammerlaan

Guest

Dymph Klay

Guest

Video's