4 maart

Wetenschappers ontdekken nieuwe reparatieroute voor DNA-schade door alcohol

Terug naar nieuws

Onderzoekers van het Hubrecht Institute (KNAW) in Utrecht en het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge (Verenigd Koninkrijk) hebben een nieuwe manier ontdekt waarop het lichaam schade aan het DNA, veroorzaakt door een afbraakproduct van alcohol, ongedaan maakt. Die kennis onderstreept het verband tussen alcoholconsumptie en kanker. Dat schrijven de wetenschappers uit de onderzoeksgroepen van Puck Knipscheer en Ketan J. Patel in een artikel, dat op 4 maart verscheen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Artistieke weergave van een alcohol-geinduceerde interstrand crosslink (ICL). De ICL is de gele verbinding tussen beide DNA strengen, waardoor ze aan elkaar klitten. Copyright MRC-Laboratory of Molecular Biology.

Ons DNA staat dagelijks bloot aan een spervuur van schade, veroorzaakt door straling of giftige stoffen, zoals alcohol. Wanneer alcohol wordt afgebroken, ontstaat de giftige stof aceetaldehyde. Die zorgt voor een gevaarlijk soort DNA-beschadiging: de interstrand crosslink (ICL): twee strengen DNA ‘klitten’ samen en verhinderen daarmee de celdeling en eiwitproductie. Dat kan leiden tot celdood en kanker.

Verdediging tegen DNA schade
Gelukkig beschikt elke cel in ons lichaam over een gereedschapskist, waarmee ze dit soort beschadigingen aan het DNA kunnen repareren. De eerste verdediging tegen de schade van aceetaldehyde is het ALDH2-enzym, dat de stof grotendeels afbreekt, voordat hij überhaupt schade aanricht. Niet iedereen heeft profijt van deze verdediging: ongeveer de helft van het Aziatische deel van de wereldbevolking, meer dan 2 miljard mensen, heeft een mutatie in het gen dat codeert voor dit enzym. Omdat zij aceetaldehyde minder goed kunnen afbreken, hebben zij een verhoogde kans op alcoholgerelateerde kanker.

Nieuwe verdedigingslinie
Wetenschappers uit de groep van Puck Knipscheer (Hubrecht Institute) en Ketan J. Patel (MRC Laboratory of Molecular Biology) bestudeerden de tweede verdedigingslinie van het lichaam tegen alcohol-geïnduceerde ICL’s. Die bestaat uit mechanismen die de beschadiging uit het DNA verwijderen. Ze onderzochten deze mechanismen met behulp van eiwitextracten van de eitjes van de klauwkikker (Xenopus laevis), een veelgebruikt proefdiermodel in de biologie. Door deze extracten te gebruiken om aceetaldehyde ICL’s te repareren ontdekten de onderzoekers dat er twee routes bestaan om deze DNA beschadiging te verwijderen: de al bekende Fanconi-anemie (FA)-pathway en een nieuwe, snellere route. Deze mechanismen verschillen duidelijk van elkaar: bij de FA-pathway wordt het DNA geknipt om de fout te verwijderen, bij de nieuwe route knippen enzymen de crosslink zelf door.

Specifieke schade
Met dit onderzoek leveren de wetenschappers een mechanistisch kijkje achter de schermen bij het verhelpen van DNA-schade. ‘We weten nu dat er meer manieren zijn om ICL’s in het DNA te repareren’, zegt Puck Knipscheer, een van de hoofdonderzoekers. Zij denkt dat onderzoek zoals dit kan leiden tot meer kennis over de behandeling van alcohol-gerelateerde kankersoorten. ‘Maar dan moeten we eerst beter weten hoe dit nieuwe mechanisme voor de reparatie van ICL’s werkt.’

Publication
Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanism
Michael Hodskinson, Alice Bolner, Koichi Sato, Ashley Kamimae-Lanning, Koos Rooijers, Merlijn Witte, Mohan Mahesh, Jan Silhan, Maya Petek, David Williams, Jop Kind, Jason Chin, Ketan Patel, Puck Knipscheer. Nature, DOI: 10.1038/s41586-020-2059-5

 

 

Puck Knipscheer is groepsleider bij het Hubrecht Institute (KNAW) en Oncode Investigator.

 

Ketan J. Patel is groepsleider bij het MRC Laboratory of Molecular Biology en hoogleraar Moleculaire Geneeskunde en Stamcel-genomics bij de afdeling Geneeskunde aan de Universiteit van Cambridge.