Hiiragi: Multicellulaire zelforganisatie

Terug naar onderzoeksgroepen

De Hiiragi groep onderzoekt robuustheid in de embryonale ontwikkeling en wil zelforganiserende multicellulaire systemen leren begrijpen.

Zelforganisatie is een bepalend kenmerk van levende systemen. Het brengt een complexe wisselwerking met zich mee tussen moleculaire, cellulaire en mechanische signalen. Met behulp van vroege zoogdierembryo’s als model, past de Hiiragi-groep een verscheidenheid aan methoden toe, waaronder genetica, microscopie, biofysica, engineering en modellering. Hiermee onderzoeken ze hoe zelfgeorganiseerde vormen en patronen ontstaan uit een bolvormige massa cellen.

Moleculaire heterogeniteit tijdens patroonvorming in de muizen blastocyst. In verschillende cellen zijn de genen Nanog (groen), Gata6 (rood) of Serpinh1 (blauw) actief.

Zelforganisatie-principe

Zoogdiereieren missen polariteit en symmetrie wordt verbroken tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo. Onze studies hebben aangetoond dat morfogenese (het ontstaan van de vorm) en genexpressie (welke genen tot uiting komen) in deze periode erg verschillen tussen embryo’s en cellen (Dietrich et al. 2007 Development; Ohnishi et al. 2014 Nat Cell Biol; Niwayama et al. 2019 Dev Cell). Bepalen hoe vroege embryo’s zich ondanks deze variatie in een reproduceerbare vorm ontwikkelen, blijft een fundamentele vraag in het onderzoeksveld van zoogdierontwikkeling. We hebben een multidisciplinair raamwerk opgezet waarin biologie, natuurkunde en wiskunde zijn geïntegreerd. Hieruit bleek dat feedback-interacties tussen cel- en weefselmechanica (samentrekking, adhesie, geometrie en druk), polariteit en lot op een robuuste manier de grootte en binnen-buitenpatronen van de vroege muis bepalen (Korotkevich et al. 2017 Dev Cell; Maître et al. 2016 Nature; Chan et al. 2019 Nature). We zullen het zelforganisatiemodel integreren met de weefsel-weefsel- en embryo-baarmoeder interacties die we in onze recente studie hebben aangetoond (Ichikawa, Zhang, Panavaite et al. 2022 Dev Cell, Bondarenko et al. 2023 EMBO J).

Verminderde corticale spanning in trophectoderm (m-/-Myh9+/-) resulteert in verminderde blastocystgrootte en een hogere verhouding van binnenste celmassa (groen) ten opzichte van trophectoderm (roze) cellen.

Controle van embryogrootte

Ondanks de variatie die wordt waargenomen tijdens de vorming en groei van embryo’s, wordt de grootte van embryo’s en hun organen bij elke diersoort nauwkeurig gecontroleerd. Het eerder gerapporteerde mechanisme voor de controle van embryogrootte (Chan et al., 2019 Nature) werkt mogelijk alleen wanneer de groei van de vloeistofholte aanzienlijk sneller is dan de weefselgroei, zoals het geval is bij embryo’s in het stadium voorafgaand aan implantatie. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de uitzonderlijke precisie in de groei van het embryo na implantatie blijft echter onbekend. Met behulp van ons nieuw ontwikkelde ex vivo (buiten het lichaam) kweeksysteem zullen we de dynamische veranderingen in cel- en weefselgroei ontleden (Ichikawa, Zhang, Panavaite et al. 2022 Dev Cell; Bondarenko et al. 2023 EMBO J). We willen begrijpen hoe de grootte van weefsels en embryo’s wordt waargenomen en hoe dit terugvloeit naar het systeem om de groeidynamiek te controleren.

Coördinatie in ruimte en tijd

Het ontwikkelingsprogramma van embryo’s heeft een ruimtelijk- en een tijdsaspect. Hoewel we de mechanismen van ruimtelijke coördinatie van de ontwikkeling binnen het kader van morfogenese beginnen te begrijpen, is er weinig bekend over hoe de ontwikkelingsvoortgang wordt gecontroleerd over tijd (temporeel). Ook moet de relatie tussen ruimtelijke en temporele programma’s voor de precisie van de ontwikkeling nog worden onderzocht. Aan de ene kant toonde onze recente studie een nieuwe rol aan voor temporele variatie in de voortgang van de celcyclus tijdens de vorming van het embryo (Fabrèges, bioRxiv). Aan de andere kant zou de embryogrootte kunnen worden bijgesteld doordat de ruimtelijke afmetingen van het embryo waargenomen worden en de dynamiek van de celcyclus daarop aangepast kan worden. We zullen de functionele link tussen de ruimtelijke en de temporele controle van de ontwikkeling identificeren in cellen en weefsels (met support van ERC AdG COORDINATION, 2023-2028).

Meer zien

Key publications

Coupling of cell shape, matrix and tissue dynamics ensures embryonic patterning robustness

Moghe P, Belousov R, [...], Erzberger A, and Hiiragi T

Nature Cell Biology

Download|2025

Temporal variability and cell mechanics control robustness in mammalian embryogenesis

Fabrèges D, Corominas Murtra B, [...], Hannezo E, and Hiiragi T

Science

Download|2024

Embryo-uterine interaction coordinates mouse embryogenesis during implantation

Bondarenko V, Nikolaev M [...] Lutolf M and Hiiragi T

The EMBO Journal 42, e113280

Download|2023

An ex vivo system to study cellular dynamics underlying mouse peri-implantation development

Ichikawa T, Zhang HT [...] Kreshuk A and Hiiragi T

Developmental Cell 57: 373-386.e9

Download|2022

Hydraulic control of mammalian embryo size and cell fate.

Chan CJ, Costanco M [...] Mahadevan L and Hiiragi T

Nature 571: 112-116

Download|2019

A tug-of-war between cell shape and polarity controls division orientation to ensure robust patterning in the mouse blastocyst

Niwayama R, Moghe P [...] Piel M and Hiiragi T

Developmental Cell 51: 564-574

Download|2019

Lumen Expansion Facilitates Epiblast-Primitive Endoderm Fate Specification during Mouse Blastocyst Formation

Ryan AQ, Chan CJ, Graner F, and Hiiragi T

Developmental Cell 51: 684-697

Download|2019

The apical domain is required and sufficient for the first lineage segregation in the mouse embryo

Korotkevich E, Niwayama R [...] Buchholz F and Hiiragi T

Developmental Cell 40: 235-247

Download|2017

Asymmetric division of contractile domains couples cell positioning and fate specification

Maître JL, Turlier H [...] Nedelec F and Hiiragi T

Nature 536: 344-348

Download|2016

Groepsleider

Takashi Hiiragi

Takashi Hiiragi is groepsleider bij het Hubrecht Instituut. De Hiiragi-groep wil begrijpen wat meercellige levende systemen definieert. De groep bestudeert in het bijzonder het ontwerpprincipe van weefselorganisatie en maakt gebruik van vroege zoogdierembryo’s als modelsysteem. Daartoe ontwikkelden ze een experimenteel raamwerk dat biologie, natuurkunde en wiskunde integreert. Hun recente studies leidden tot een model waarin feedback tussen het lot van cellen, polariteit en cel- en weefselmechanica ten grondslag ligt aan meercellige zelforganisatie. De groep past een breed scala aan experimentele strategieën toe – waaronder embryologie, genetica, geavanceerde microscopie, biofysica, engineering en theoretische modellering – om fundamentele vragen in cel- en ontwikkelingsbiologie te onderzoeken.

Wetenschappelijke opleiding en posities

Prijzen en beurzen

Groepsleden

Takashi Hiiragi

Group Leader

Samira Hozeifi

Technician

Anniek Stokkermans

Postdoc

Laura Rodriguez Muñoz

Postdoc

Gawoon Shim

Postdoc

Erica van der Maas

PhD Student

Tim Lange

PhD Student

Takafumi Ichikawa

Guest

Show all group members

Open positions

Positions are available for ambitious predoctoral and postdoctoral fellows interested in addressing fundamental questions in cell and developmental biology. Please send your research interest and CV to Takashi Hiiragi (t.hiiragi@hubrecht.eu).