13 juli

Translatie stimuleert regulatie van een mRNA door small RNA’s

Terug naar nieuws

Onderzoekers uit de groep van Marvin Tanenbaum hebben ontdekt dat regulatie van een gen door zogenaamde “small RNA’s” afhankelijk is van translatie. Voor het eerst waren ze in staat om naar dit proces te kijken in levende cellen, onder de microscoop, en zagen ze dat actieve translatie van een mRNA door minstens één ribosoom de binding van een small RNA aan dat mRNA stimuleert, en daarmee ook de regulatie van dat mRNA. De resultaten van deze studie zijn op 13 juli gepubliceerd in Nature Structural and Molecular Biology.

Van gen naar eiwit
Verschillende cellen in het lichaam hebben verschillende functies, maar toch bevat elke cel hetzelfde DNA. Verschillende functies worden bepaald door welke genen in het DNA die actief zijn, en welke niet. Voordat actieve genen hun functie kunnen vervullen worden ze eerst gekopieerd in moleculen die mRNAs heten. Deze moleculen worden vertaalt naar eiwitten door kleine fabriekjes die ribosomen heten, en langs de mRNA moleculen lopen en ze vertalen. Dat proces heet translatie, of vertaling.

Small RNA’s
Tijdens deze op elkaar volgende processen, van DNA naar eiwit, kan de activiteit van een gen, zijn expressie, op verschillende manieren gereguleerd worden. Er is bijvoorbeeld regulatie op het niveau van het DNA, het mRNA en het eiwit. Zogenaamde small RNA’s zijn molecule die genexpressie kunnen reguleren op het niveau van het mRNA. Sommige van deze small RNA’s herkennen specifieke mRNA’s en binden aan deze moleculen. Dit zorgt ervoor dat de translatie van deze mRNA’s wordt geremd, of dat het mRNA in twee stukken wordt geknipt, waardoor het molecuul vervolgens afgebroken wordt. Small RNA’s worden in een verscheidenheid van ziektes niet goed gereguleerd. Het is belangrijk te weten hoe small RNA’s werken zodat we deze ziektes beter kunnen begrijpen.

Een bal spaghetti
Suzan Ruijtenberg en Stijn Sonneveld, onderzoekers in de groep van Marvin Tanenbaum, hebben nu ontdekt dat de translatie van een mRNA op zichzelf de binding van small RNA’s beïnvloedt, en daarmee ook de remming van de translatie. “Om te begrijpen waarom dit zo werkt, moet je je realiseren dat de lange mRNA moleculen in de cel structuren vormen die lijken op een bal spaghetti”, zegt Sonneveld. Dit maakt het moeilijker voor een small RNA om het mRNA te herkennen – het stukje dat door het small RNA wordt herkend kan verborgen liggen binnenin de bal spaghetti. Maar wanneer een ribosoom het mRNA vertaalt wordt de bal spaghetti uit de knoop gehaald en ziet het eruit als een lange streng. Deze lange streng kan wel herkend worden door small RNA’s, wat vervolgens de genexpressie kan remmen.

Een enkele ribosoom
Ruijtenberg en Sonneveld konden dit proces voor het eerst zichtbaar maken bij individuele moleculen in levende cellen. Hierdoor konden ze concluderen dat de translatie van een mRNA de binding van small RNA’s stimuleert, en daarmee ook het doormidden knippen van dat mRNA. “We zijn vooral trots dat we konden laten zien dat een enkel ribosoom genoeg is om het mRNA uit de knoop te halen en dat dit vervolgens lijdt tot het knippen van dat mRNA”, zegt Ruijtenberg. Ze zagen dat het mRNA alleen in twee stukken wordt geknipt wanneer het ribosoom heel dicht bij het gedeelte van het mRNA was wat door een small RNA wordt herkend, of dit gedeelte al was gepasseerd.

Sommige small RNA’s worden ook gebruikt bij behandelingen. Als we beter begrijpen hoe small RNA’s moleculen werken zou dit kunnen helpen deze behandelingen te verbeteren.

Publicatie
mRNA structural dynamics shape Argonaute-target interactions. Suzan Ruijtenberg*, Stijn Sonneveld*, Tao Ju Cui, Ive Logister, Dion de Steenwinkel, Yao Xiao, Ian J. MacRae, Chirlmin Joo, Marvin E. Tanenbaum. Nature Structural and Molecular Biology 2020.
*deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.

Suzan Ruijtenberg deed haar postdoctorale onderzoek in de groep van Marvin Tanenbaum en is recent haar eigen onderzoeksgroep begonnen als universitair docent aan de Universiteit Utrecht. In haar groep bestudeert ze het belang van de regulatie van translatie tijdens de ontwikkeling.

Stijn Sonneveld doet zin promotieonderzoek in de groep van Marvin Tanenbaum.

Marvin Tanenbaum is groepsleider aan het Hubrecht Institute en Oncode Investigator.

Marvin Tanenbaum is groepsleider aan het Hubrecht Institute en Oncode Investigator.