22 mei

Ruimtelijke DNA-organisatie ontstaat eerst, dan de rest

Terug naar nieuws

De basis-organisatie van het DNA, in actieve en inactieve gebieden, wordt al gevormd direct na de bevruchting van de eicel, nog voordat er genen actief worden. Dit is ontdekt door onderzoekers van de Kind groep van het Hubrecht Institute (KNAW) en de Torres-Padilla groep van het Helmholtz Zentrum München. Deze ontdekking is van belang voor het begrijpen van de mechanismes achter de ontwikkeling van een enkele bevruchte eicel tot een volledig organisme dat bestaat uit veel verschillende soorten cellen. De resultaten van dit onderzoek zijn op 22 mei gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Van bevruchte eicel tot volledig organisme
Een bevruchte eicel, een zygote, vormt uiteindelijk een heel organisme dat bestaat uit triljoenen cellen met een grote variatie aan verschillende functies. Ondanks deze verschillende functies is het DNA is in al die cellen hetzelfde. Welke genen in die cellen ‘aan’ en ‘uit’ staan bepaalt de functie en de identiteit van de cellen. Maar hoe wordt in al deze cellen georganiseerd welke genen ‘aan’ of ‘uit’ staan?

DNA-organisatie in de celkern
Het DNA in de celkern ligt niet zomaar door elkaar, maar ligt ruimtelijk georganiseerd in actieve en niet-actieve gebieden. De chromosoom-gebieden die niet actief zijn liggen verankert tegen de rand van de ronde celkern aan. Deze rand bestaat uit een dun laagje dat lamina heet, en deze stukken DNA heten daarom Lamina Associated Domains (LADs). “Het DNA dat verdeeld is in LADs en tussen-LADs kun je vergelijken met een heel lange slinger, die in plaats van in een wirwar door de huiskamer ligt, op bepaalde plekken bevestigd is aan het plafond,” zegt Jop Kind, groepsleider bij het Hubrecht Institute. “Daardoor ontstaat er een ruimtelijke chromosoom-ophanging waardoor de loshangende delen (de tussen-LADs) beter bereikbaar zijn om geactiveerd te worden dan de delen die vastzitten aan het plafond (de LADs).” In cellen met verschillende functies liggen andere stukken DNA verankert in de lamina, al zijn er bepaalde LADs die in alle soorten cellen voorkomen.

Nieuwe methode
In verschillende soorten cellen staan dus verschillende genen ‘aan’ en ‘uit’, en liggen de cel type-specifieke inactieve delen van het DNA aan de lamina.  Tot nu toe was echter onduidelijk welke van deze twee eigenschappen van een cel als eerst ontstaat. De onderzoekers hebben daarom een methode ontwikkeld waarmee ze heel vroeg in de ontwikkeling van een embryo konden kijken naar de organisatie van het DNA in LADs en tussen-LADs. Dit hebben ze gedaan op verschillende momenten, vanaf de vroege zygote, nog vóórdat er genen actief worden in het embryo, tot het moment waarop het embryo uit acht cellen bestaat.

 

Wat komt er eerst?
De onderzoekers ontdekten dat het DNA in de zygote al georganiseerd is in LADs en tussen-LADs, nog voordat genen actief worden in het embryo. De LADs worden dus gevormd vóórdat de activiteit van genen een rol gaat spelen. De onderzoekers zagen ook dat de activiteit van genen tijdens de ontwikkeling van het embryo verandert in overeenstemming met veranderingen in de LAD-organisatie. Het lijkt er daarmee op dat het organiseren van het DNA in LADs en tussen-LADs een eerste stap is in het ontstaan van cel-identiteit.

Oer-LADs
De LADs die de onderzoekers ontdekten in de vroege zygote blijken sterk overeen te komen met de LADs die in bijna alle soorten cellen voorkomen. Daarnaast komen die LADs ook grotendeels overeen met de LADs in zogenaamde “pluripotente stamcellen”, stamcellen die nog in staat zijn om alle soorten cellen van het embryo te vormen. “De LADs in de zygote lijken dus een soort ‘oer-LADs’ te zijn,” aldus Kind, “een basaal ophangsysteem in de celkern dat verder uitgebouwd kan worden als de cel zich specialiseert.”

De LADs in de zygote lijken dus een soort ‘oer-LADs’ te zijn, een basaal ophangsysteem in de celkern dat verder uitgebouwd kan worden als de cel zich specialiseert.

Toekomst
De techniek die de onderzoekers hebben ontwikkeld en de eerste resultaten die ze hiermee hebben gevonden, laten zien dat we met behulp van deze techniek verder kunnen onderzoeken hoe een organisme precies gevormd wordt uit een enkele bevruchte eicel. In de toekomst kan dit meer inzichten geven in de normale ontwikkeling, maar ook hoe het komt dat er soms dingen misgaan tijdens de ontwikkeling van een embryo.


Publicatie
Genome–lamina interactions are established de novo in the early mouse embryo. Máté Borsos*, Sara M. Perricone*, Tamás Schauer, Julien Pontabry, Kim L. de Luca, Sandra S. de Vries, Elias R. Ruiz-Morales, Maria-Elena Torres-Padilla** en Jop Kind**. Nature, 2019.
*gedeeld eerste auteur, **gedeeld laatste auteur

 

 

Jop Kind is groepsleider bij het Hubrecht Instituut en Oncode Investigator.

 

 

Maria-Elena Torres-Padilla is groepsleider en directeur van het Institute of Epigenetics and Stem Cells (IES), Helmholtz Zentrum München en professor Stamcelbiologie aan de Ludwig-Maximilians University.