20 februari

Promotie Timo Kuijt: Regulatie van spoel-controlepunt signalering en demping tijdens mitose

Terug naar nieuws

Timo Kuijt, uit de groep van Geert Kops, heeft op 20 februari met succes zijn proefschrift “Regulatie van spoel-controlepunt signalering en demping tijdens mitose” verdedigd. Tijdens zijn promotieonderzoek bestudeerde Kuijt de werking van het spoel-controlepunt, dat betrokken is bij de correcte verdeling van chromosomen tijdens de celdeling. Als dit niet goed gebeurt ontstaan cellen met te veel of te weinig chromosomen, een van de kenmerken van kankercellen.

Chromosomen verdelen
De ontwikkeling, groei en het in standhouden van een gezond lichaam is afhankelijk van het structureel aanvullen en vernieuwen van cellen, de minuscule eenheden waaruit ons lichaam is opgebouwd. Door middel van celdeling, of mitose, splits één moedercel zich in twee identieke dochtercellen. Hiervoor worden allereerst alle chromosomen in de cel gekopieerd en moeten die kopieën vervolgens eerlijk verdeeld worden over de dochtercellen. Fouten in het verdelen, of segregeren, van de kopieën kan er bijvoorbeeld voor zorgen dat de ene dochtercel te veel chromosomen heeft, en de andere te weinig. Een cel met te veel of te weinig chromosomen heet aneuploïd, en dit kan ervoor zorgen dat de cel instabiel wordt. In de meeste soorten kanker komen dan ook veel aneuploïde cellen voor.

Celdeling en de verdeling van de chromosoomkopieën. Credit en copyright: Timo Kuijt.

Netwerk van trekdraden
Om te zorgen dat de chromosoom-kopieën correct verdeeld worden over de twee dochtercellen moet elke kopie naar een kant van de cel getrokken worden door de mitotische spoel. De mitotische spoel is een georganiseerd netwerk van trekdraden (microtubuli) die vanuit twee tegenover elkaar liggende punten de chromosoomkopieën elk naar een kant van de cel trekken. Voordat de spoel de kopieën uit elkaar kan trekken moet de ene kopie verbonden zijn met microtubuli vanuit de ene pool van de cel, terwijl de andere kopie verbonden moet zijn met microtubuli vanuit de andere pool. Pas als alle chromosomen op die manier verbonden zijn met de microtubuli, krijgt de spoel het signaal dat de kopieën van elkaar weggetrokken mogen worden.

Spoel-controlepunt
Een van de mechanismen die ervoor zorgt dat het uit elkaar trekken van de chromosoomkopieën niet te vroeg gebeurt, is het spoel-controlepunt. Dit mechanisme een signaal dat actief is op de chromosoomkopieën die niet verbonden zijn met microtubuli. Door middel van dit signaal wordt het verdelen van de chromosomen geremd. Het spoel-controlepunt wordt aangestuurd door het enzym MPS1, dit enzym bindt aan chromosoomkopieën die niet verbonden zijn met microtubuli, zorgt ervoor dat andere onderdelen van het spoel-controlepunt ook kunnen binden, waardoor de celdeling wordt geremd. Tijdens zijn promotieonderzoek bestudeerde Kuijt de werking van het spoel-controlepunt en hoe de activiteit van het MPS1 enzym zelf wordt gereguleerd.

Lange tijd was onbekend of voor het uitzetten van het signaal dat het spoel-controlepunt afgeeft alleen binding van microtubuli nodig is, of dat deze microtubuli ook aan de chromosoomkopie moeten trekken. Kuijt ontdekte dat alleen de binding van microtubuli voldoende is, zonder de trekkracht vanuit deze microtubuli, om het signaal uit te zetten.

De spoel (gele draden en donkeroze polen) and chromosomes (light pink) just before the segregation of the chromosomes.

Sensor
Daarnaast ontwikkelde Kuijt een sensor waarmee de activiteit van MPS1 op specifieke plekken in de cel gemeten kan worden. Vervolgens maakte hij verschillende genen onwerkzaam die mogelijk iets te maken hebben met de activatie van MPS1, en daarmee met de werking van het spoel-controlepunt. Hij ontdekte hiermee dat een aantal van deze genen de activatie van MPS1 reguleren, en daarmee ook de werking van het spoel-controlepunt.

Tot slot liet Kuijt met deze nieuwe sensor zien dat de MPS1 in cellijnen van dikkedarmkanker tumoren minder actief is. Mogelijk zorgt dit voor een minder streng spoel-controlepunt, en daarmee een hogere kans op incorrecte verdeling van de chromosomen tijdens de celdeling. Met de sensor kan in de toekomst de invloed van MPS1 op de correcte verdeling van chromosomen in gezonde en zieke modellen bestudeerd worden, zo past Kuijt deze sensor toe in mini-orgaantjes gegroeid uit gezonde dikkedarmkankercellen en cellen uit een dikkedarmkanker-tumor.

 

 

 

Timo Kuijt deed zijn promotieonderzoek in de groep van Geert Kops.

Copyright van de afbeeldingen op deze pagina behoort toe aan Timo Kuijt.