24 september

Promotie Spiros Pachis: Door naar start

Terug naar nieuws

Spiros Pachis van de Kops groep heeft op 24 september met success zijn proefschrift “Door naar start: Regulatie van mitotische voortgang door het spoel-controlepunt kinase MPS1” verdedigd. Tijdens zijn PhD bestudeerde Pachis de betrokkenheid van het eiwit MPS1 in het ervoor zorgen dat de chromosomen tijdens de celdeling correct verdeeld worden over de dochtercellen.

Celdeling
Celdeling of mitose is in alle organismen een belangrijk biologisch proces waarbij cellulaire eigenschappen worden doorgegeven aan toekomstige generaties van cellen. Voor mensen is mitose belangrijk voor ontwikkeling en groei, maar ook voor het vervangen van alle cellen die dagelijks een natuurlijke dood sterven of beschadigd raken.

Chromosoomsegregatie
De meeste erfelijke informatie is vastgelegd in DNA, het genetische materiaal van de cel. Chromosomen zijn de structurele eenheden van DNA; menselijke cellen hebben 46 chromosomen (de helft hiervan wordt geërfd van de moeder en de andere helft van de vader). Alle chromosomen moeten verdubbeld en gelijk verdeeld worden over de dochtercellen die ontstaan na elke celdeling; dit is essentieel voor een cel om gezond te blijven en om al zijn biologische taken uit te voeren. De ongelijke verdeling van chromosomen die ontstaat bij een verkeerde chromosoomsegregatie is verantwoordelijk voor een groot aantal ontwikkelingssyndromen en -ziektes. Aneuploïdie, de situatie waarbij een cel te veel of te weinig chromosomen bevat, is een kenmerk van kanker.

Checkpunten
Door het grote belang van chromosoomsegregatie is het een sterk gereguleerd en complex proces, waarbij de drijvende kracht de mitotische spoel is. Microtubili werken als een soort vishengel die kan groeien en krimpen. Ze hechten zich aan de chromosomen die zich hebben verdubbeld, ‘vangen’ ze en halen ze binnen richting een van de kanten van de cel. Het doel van mitose is dat de microtubili van de ene kant van de cel één van de kopieën van elk chromosoom vangen, terwijl de microtubili van de andere kant van de cel de andere kopie vangen. Dit zorgt ervoor dat aan het eind van mitose beide dochtercellen een exacte kopie van alle chromosomen van de ouder-cel erven. Er zijn twee cellulaire systemen die in de correcte verdeling van de chromosomen controleren: het spindle assembly checkpoint en de error correction pathway.

Chromosome segregation. After duplication of the chromosomes, microtubules start to attach and the chromosomes line up in the middle of the cell. Once all the chromosomes are connected to microtubules, the duplicated copies are pulled towards opposite poles of the spindle. | Chromosoomsegregatie. Na het kopiëren van de chromosomen hechten de microtubili zich aan de chromosomen en gaan de chromosomen op een rijtje liggen in het midden van de cel. Wanneer alle chromosomen verbonden zijn met microtubili worden de gekopieerde chromosomen naar de tegenoverliggende kanten van de cel getrokken.

Meesterregelaar
Tijdens zijn PhD bestudeerde Pachis de rol van een belangrijk eiwit, MPS1, in de correcte segregatie van de chromosomen tijdens de celdeling. MPS1 controleert of de chromosomen aan de microtubili gehecht zijn en houdt het uit elkaar trekken van de kopieën tegen totdat alle chromosomen door de microtubili ‘gevangen’ zijn. Hij heeft ontdekt dat MPS1 op dezelfde plek aan de chromosomen bindt als de microtubili. Als microtubili niet verbonden zijn met chromosomen bindt MPS1 aan de chromosomen en voorkomt dit eiwit dat de chromosomen verdeeld worden. Zodra de microtubili een chromosoom ‘vangen’ wordt MPS1 van het chromosoom verwijderd en kan het zijn taak niet meer doen, waardoor de chromosoomverdeling kan plaatsvinden wanneer alle chromosomen aan microtubili gebonden zijn. Pachis heeft daarnaast gevonden dat verschillende delen van het MPS1 eiwit een interactie aangaan met elkaar en dat ervoor zorgt dat MPS1 de chromosomen op het juiste moment en de juiste plek kan binden, en ook dat MPS1 de chromosomen weer los kan laten. Tot slot heeft Pachis ook gevonden dat verschillende concentraties aan de chromosomen gebonden MPS1 nodig zijn voor de verschillende functies van het eiwit in de eerder genoemde controle-systemen, het “spindle assembly checkpoint” en de “error correction pathway”. Dit zou kunnen verklaren wat er gebeurt tijdens de celdeling, wanneer de hoeveelheid aan chromosomen gebonden MPS1 geleidelijk afneemt als er steeds meer microtubili aan de chromosomen binden.

When microtubules are absent, chromosomes (blue) are not organized and MPS1 is bound (green dots). When microtubules (red rods) are bound to the chromosomes, the chromosomes line up in the middle of the cell and MPS1 can no longer be seen. | Wanneer microtubili niet aanwezig zijn zijn de chromosomen (blauw) niet georganiseerd en is MPS1 (groene stippen) gebonden aan de chromsomen. Wanneer de microtubili (rode lijnen) gebonden zijn aan de chromosomen, gaan de chromosomen op een rij liggen in het midden van de cel en is MPS1 niet langer aanwezig.

 

Spiros Pachis kwam voor het eerst in aanraking met het onderzoek in de groep van Geert Kops tijdens een inspirerende cursus over celdeling en chromosoomsegregatie die door Kops werd gegeven. Dit leidde ertoe dat Pachis de scriptie tijdens zijn master schreef onder zijn begeleiding en daarna tot Pachis’ promotietraject in de Kops groep.

 

 

Geert Kops is groepsleider bij het Hubrecht Institute, hoogleraar Moleculaire Tumorcelbiologie bij het UMC Utrecht, Oncode Investigator en Wetenschappelijk Directeur van Oncode Institute.