Een kwestie van afstand – Promotie Sjoerd Tjalsma

Ons lichaam bevat cellen in alle soorten en maten. Ze moeten dan ook een breed scala aan functies uitvoeren. Zo zorgen zenuwcellen voor de communicatie in onze hersenen, terwijl darmcellen voedingsstoffen moeten opnemen. Toch bevatten al deze cellen precies dezelfde informatie, opgeslagen in de vorm van genen op het DNA. Verschillende celtypen ontstaan door het aan- en uitzetten van de juiste genen. Uit de enorme hoeveelheid informatie op het DNA ‘kiezen’ een zenuwcel en een darmcel een andere set instructies om uit te voeren.

Genetische schakelaars

Om het lichaam goed te laten functioneren, is het belangrijk dat het aan- en uitzetten van genen nauwkeurig gereguleerd wordt. Hierbij is een belangrijke rol weggelegd voor enhancers, stukjes DNA die werken als schakelaars om genen aan te zetten. Hiervoor maken de enhancers gebruik van eiwitten. Soms liggen enhancers vlak naast het gen dat ze activeren, maar er kan ook een groot stuk DNA tussen zitten. Wat precies de rol is van dit verschil in afstand bij het reguleren van genen was nog niet bekend. Daarom wilde Tjalsma dit in zijn PhD-onderzoek uitzoeken.

Langeafstandsrelatie

Zijn eerste vraag was wat de enhancer-gen-afstand uitmaakt voor de manier waarop enhancers genen reguleren. Om deze vraag te beantwoorden gebruikte hij cellen waarin hij steeds andere eiwitten weghaalde die door enhancers gebruikt worden bij genactivatie. Daaruit kon hij opmaken dat enhancers die ver weg liggen meer hulp nodig hebben van eiwitten om genen te activeren. Een voorbeeld is het cohesin-complex: eiwitten die het DNA kunnen vouwen. Enhancers die dichtbij liggen, bleken geen cohesin nodig te hebben.

Toen Tjalsma keek naar eiwitten die wel door alle enhancers gebruikt worden, zag hij dat enhancers die ver weg liggen hiervan precies de juiste hoeveelheid nodig hebben, terwijl enhancers die dichtbij liggen hier niet zo gevoelig voor zijn. “De resultaten laten zien dat de enhancer-gen-afstand eraan bijdraagt dat genen alleen onder de perfecte omstandigheden worden geactiveerd, en bijvoorbeeld niet per ongeluk in het verkeerde celtype,” aldus Tjalsma.

Een enhancer dichtbij

Vervolgens vroeg hij zich af waarom er überhaupt enhancers bestaan die ver weg liggen. Wat zou er gebeuren als je ze dichter bij hun genen brengt? Tjalsma en zijn collega’s verwijderden stukjes DNA tussen enhancers en hun genen om dit te onderzoeken. Daarna keken ze wat het effect was op de genactivatie. “We zagen dat het dichterbij brengen van een enhancer ervoor zorgt dat genen worden geactiveerd die normaal uit staan,” zegt Tjalsma. De onderzoekers zijn de eersten die dit aantonen.

Ode aan fundamenteel onderzoek

Het werk van Tjalsma leert ons meer over hoe cellen regelen welke genen aan en uit staan. Het belang hiervan heeft hij helder voor ogen: “Persoonlijk vind ik dit soort fundamenteel onderzoek heel waardevol. Het stelt ons in staat de wereld waarin we leven beter te begrijpen. Als wetenschappers een brede kennisbasis creëren, kunnen daaruit nieuwe ideeën ontstaan om originele wegen in te slaan binnen de wetenschap, om nieuwe technologieën te ontwikkelen of om bijvoorbeeld de gezondheidszorg te verbeteren,” zegt hij.

Kanker en gentherapie

De nieuwe kennis uit Tjalsma’s promotieonderzoek kan in de toekomst verschillende toepassingen vinden. Zo kan het bijdragen aan het begrijpen van kanker, aangezien genregulatie daarbij vaak verstoord is. “Van oncogenen – bepaalde genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van kanker – weten we dat ze een enhancer kunnen hebben die ver weg ligt. Ons onderzoek laat zien dat bij dit soort genen de regulatie heel nauw komt, maar tegelijkertijd weten we dat als dit bij oncogenen fout gaat, de gevolgen groot kunnen zijn,” legt Tjalsma uit.

Daarnaast zou het dichterbij brengen van enhancers in de toekomst kunnen worden toegepast als gentherapie. Dit lijkt vooral veelbelovend voor de behandeling van sikkelcelziekte en bèta-thalassemie. Tjalsma en zijn collega’s vonden namelijk een manier om in te grijpen in de globine-genen, die verstoord zijn bij deze ziektes. “De fout zit daarbij in één van de globine-genen. Om dat defect te compenseren kan een ander globine-gen, dat normaal uit staat, worden geactiveerd. We zijn hierin geslaagd door enhancers dichterbij te brengen,” aldus Tjalsma. De methode zou een alternatief kunnen bieden voor de huidige gentherapie voor deze ziektes, die nog niet overal wordt toegepast, erg duur is en op een andere manier werkt. “Hoe meer verschillende manieren we onderzoeken om deze genen te activeren, hoe groter de kans dat we er in de toekomst in slagen deze patiënten te genezen.”

De PhD-ervaring

Terugkijkend is Tjalsma positief over zijn PhD. Tegelijkertijd gaat elk promotietraject gepaard met moeilijkheden en twijfels. “Het is normaal om ups en downs te hebben,” zegt Tjalsma. “Er zullen altijd momenten zijn waarop je je begint af te vragen of je onderzoek wel relevant is en of het ooit nog af komt. Wat mij hielp was om te beseffen dat als iets niet werkt, het weer goed kan komen. Sommige projecten zijn niet in mijn thesis terecht gekomen, maar waren alsnog leerzaam. En als je in een lastige situatie zit, zoek dan de dingen op waarvan je weet dat ze je motiveren.”

Voor Tjalsma was dit bijvoorbeeld zijn eerste congres na de coronapandemie. “Ik herinner me nog goed dat ik er echt energie van kreeg om weer met anderen mijn project te kunnen bespreken, elkaar feedback te geven en samen over het leven als PhD’er te praten. Het gaf me weer perspectief over wat ik leuk vind aan de wetenschap.” Hij raadt andere PhD-studenten aan om eerlijk te blijven communiceren met hun groepsleider en collega’s, en steun te zoeken bij anderen. Uiteindelijk kijkt Tjalsma tevreden terug. “Ik ben erg blij met hoe mijn onderzoek is afgerond.”