5 maart

Promotie Richard van Jaarsveld: From Harmony to Dissonance

Terug naar nieuws

Richard van Jaarsveld van de Kops groep heeft op 5 maart met succes zijn proefschrift “From harmony to dissonance: An organoid-based study of chromosomal instability and aneuploidy in colorectal cancer progression” verdedigd. Tijdens zijn promotieonderzoek bestudeerde Van Jaarsveld de oorzaken en consequenties van chromosomale instabiliteit in dikkedarmkanker.

Aneuploïdie en CIN
Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 in totaal. Chromosomen zijn grote DNA-moleculen. Deze 46 DNA-moleculen samen worden het genoom genoemd, de totale genetische informatie, in soort boek met instructies, die de cel nodig heeft om te kunnen leven. Kanker ontstaat als de cellen eigenschappen verwerven die de cellen in staat stellen om ongecontroleerd te groeien. Deze eigenschappen ontwikkelen zich doordat er fouten, of mutaties, ontstaan in het DNA. Zulke mutaties kunnen ontstaan als de cellen fouten maken tijdens de celdeling, bij het kopiëren van de chromosomen of het verdelen van de gekopieerde chromosomen over de twee dochtercellen. Als er iets misgaat bij het verdelen van de chromosomen zal de ene dochtercel te veel chromosomen hebben, en de andere te weinig. Dit noemen we aneuploïdie, een incorrect aantal chromosomen in de cel. Als cellen keer op keer fouten maken in de chromosoomverdeling dan noemen we dit chromosomale instabiliteit, of CIN. Veel soorten kanker, waaronder ook het merendeel van de dikkedarmkankers, zijn zowel aneuploïd als CIN. Echter, terwijl zo’n 80% van alle dikkedarmtumoren aneuploïd zijn, zijn ze niet allemaal ook CIN. Aneuploïdie kan ook komen door een vroege fout in de chromosoomverdeling, terwijl er daarna geen extra verdeel-fouten meer worden gemaakt. Van Jaarsveld kwam daarom tot de conclusie dat het bestuderen van CIN moet gebeuren door het visualiseren van de chromosoomverdeling tijdens de celdeling, en niet gebaseerd moet zijn op de aanwezigheid van aneuploïdie.

 

Chromosoomverdeling bekijken in mini-dikke-darmen
In lijn met zijn conclusie hierboven bestudeerde Van Jaarsveld CIN door het visualiseren van chromosoomverdeling. Hij deed dit in mini-orgaantjes gemaakt van de dikke darm, die je kunt kweken in het lab. Twee grote voordelen van het gebruik van zulke mini-darmen zijn de aanwezigheid van veel van de verschillende celtypen die ook in de dikke darm zelf aanwezig zijn, en een betrouwbare chromosoomverdeling tijdens de celdeling, waarschijnlijk doordat de mini-darmen een 3D structuur hebben. Tijdens zijn PhD heeft Van Jaarsveld vele uren met video’s van delende cellen in mini-darmen bekeken en geanalyseerd om fouten in de chromosoomverdeling op te sporen. Voor deze analyses maakte hij video’s van groeiende mini-darmen waarin de chromosomen een fluorescent label hebben. Daardoor kon hij het verdelen van de chromosomen over de dochtercellen goed volgen (Figuur 1).

Photo credit: Richard van Jaarsveld
Foto credit: Richard van Jaarsveld

De functies van twee eiwitten in CIN
Van Jaarsveld heeft ook gekeken naar de functies van verschillende eiwitten in CIN. Daarbij vond hij dat het kapotmaken van een bekend tumorsuppressor-eiwit (p53), een eiwit dat wanneer het wel aanwezig is de kans op kanker verkleind, zorgt voor CIN in de mini-darmen. Daarnaast vond hij dat er een specifieke fout werd gemaakt in chromosoomverdeling wanneer een ander eiwit (p38) ook kapot gemaakt werd. Hij noemde deze fouten anaphase bruggen, omdat er een brug gevormd werd tussen beide dochterchromosomen die zichtbaar is onder de microscoop (Figuur 2). Als zowel p53 als p38 onwerkzaam zijn dan vindt er zoveel schade aan de chromosomen plaats dat deze cellen waarschijnlijk doodgaan. Het eiwit p53 is vaak kapot in dikkedarmkanker, en wellicht is het mogelijk om in de toekomst een therapie te ontwikkelen die ervoor zorgt dat p38 ook kapotgaat, waardoor de tumorcellen zoveel chromosoomschade oplopen dat ze doodgaan.

 

Geert Kops is groepsleider bij het Hubrecht Instituut, professor Molecular Tumor Cell Biology bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht en Oncode Investigator.