22 november

Promotie Daniëlle Seinstra: onderzoek naar het gedrag van tumorcellen

Terug naar nieuws

Daniëlle Seinstra van de Van Rheenen groep, een onderzoeksgroep die voorheen onderdeel was van het Hubrecht Instituut en zich tegenwoordig bevindt op het Nederlands Kanker Instituut (NKI), heeft op 22 november met succes haar proefschrift verdedidgd. Seinstra onderzocht verschillende componenten van tumor heterogeniteit en plasticiteit in borstkanker. Hierbij maakte ze gebruik van uiteenlopende technieken zoals intravitale microscopie en ‘single cell sequencing’ in borsttumoren van patienten.

Dokter en moleculair bioloog
Terwijl ze studeerde om dokter te worden deed Seinstra ook een onderzoeksmaster zodat ze haar interesse in geneeskunde en het begrijpen van de basale mechanismes van gezondheid en ziekte kon combineren. Tijdens deze master deed ze een stage in de groep van Jacco van Rheenen en dit beviel zo goed dat ze ook haar promotieonderzoek in deze groep ging doen. Nu haar promotieonderzoek is afgerond gaat ze zich specialiseren tot patholoog. Seinstra gelooft dat het combineren van geneeskunde en basaal onderzoek haar zal helpen om belangrijke samenwerkingen op te zetten die in de toekomst kunnen helpen om nieuwe wetenschappelijke resultaten sneller in de kliniek te kunnen toepassen.

Tumor heterogeniteit en plasticiteit
Borstkanker is de meest voorkomende kanker in vrouwen: 30% van de nieuw ontdekte vormen van kanker bij vrouwen zijn borstkanker. Borstkankertumoren zijn heel heterogeen, dat wil zeggen dat verschillende cellen in dezelfde tumor verschillende karakteristieken hebben. Daarnaast kunnen tumorcellen hun gedrag en karakteristieken aanpassen aan de hand van andere cellen in hun omgeving. Dit noemen we plasticiteit. Als we zulke tumorkarakteristieken en hun rol in de progressie en behandeling van een tumor beter begrijpen kan dit uiteindelijk lijden tot betere overlevingskansen voor de patiënt. Daarom heeft Seinstra tijdens haar promotieonderzoek de heterogeniteit en plasticiteit van borsttumoren onderzocht.

Nieuwe doelwitten voor behandeling
Een van de processen die belangrijk zijn voor metastase, het ontstaan van uitzaaiingen, is de epitheliale-naar-mesenchymale transitie van tumorcellen. Dit wil zeggen dat de tumorcellen hun epitheliale eigenschappen verliezen en meer mesenchymale eigenschappen overnemen. Hierdoor zijn de cellen beweeglijker en kunnen ze zich waarschijnlijk makkelijker verplaatsen door het lichaam om ergens anders uitzaaiingen te vormen. Seinstra ontdekte in een muismodel dat alle tumorcellen die zich verplaatsten deze transitie hadden ondergaan. Daarnaast ontdekte ze dat wanneer deze cellen via de bloedbaan een andere plek in het lichaam hadden bereikt de omgekeerde transitie, van mesenchymaal naar epitheliaal, moesten ondergaan om succesvol uitzaaiingen te vormen. Deze resultaten laten zien dat de plasticiteit van tumorcellen, het veranderen van hun eigenschappen, belangrijk is voor het vormen van uitzaaiingen.

Seinstra ontdekte ook dat dit mogelijkheden biedt om uitzaaiingen te verminderen: door in muizen een bepaald gen dat betrokken is bij de epitheliale-naar mesenchymale transitie extra actief te maken kon ze ervoor zorgen dat de cellen in een epitheliale staat bleven. Daardoor ontstonden er minder uitzaaiingen. Dit kan interessante opties bieden voor behandelingen in de toekomst, maar op dit moment zijn er helaas nog geen medicijnen bekend die kunnen zorgen voor extra activiteit van dit specifieke gen.

Tumorheterogeniteit in kaart brengen bij patiënten
Om tumor heterogeniteit te bestuderen maakte Seinstra gebruik van “single cell RNA sequencing” in borsttumoren van tien patiënten. Bij single cell RNA sequencing wordt de genexpressie, de activiteit van genen, van individuele cellen in kaart gebracht. Hierdoor kunnen verschillende soorten cellen geïdentificeerd worden. Seinstra ontdekte dat de tumoren van verschillende patiënten verschillende samenstellingen hadden, de heterogeniteit van tumoren verschilde dus. Single cell RNA sequencing is niet haalbaar in de kliniek omdat het veel tijd en geld kost. Daarom ontwikkelde Seinstra in samenwerking met de Van Oudenaarden groep op het Hurecht Instituut een computer algoritme -genaamd Tumor Cell Deconvolution- op basis van de single cell RNA sequencing resultaten. Met behulp van dit algoritme kan de compositie van een tumor geanalyseerd worden na het sequencen van een klein stukje tumor, iets wat wel haalbaar is in de kliniek.

Met behulp van het algoritme en zulke sequencing resultaten van patienten waarvan de reactie op verschillende behandelingen over zeven jaar bekend was ontdekte Seinstra verschillende heterogeniteitskenmerken die de reactie op een bepaalde behandeling kunnen voorspellen. Deze heterogeniteitskenmerken kunnen in de toekomst wellicht gebruikt worden om de behandeling bij borstkanker te personaliseren.

 

Jacco van Rheenen was voorheen groepsleider op het Hubrecht Instituut en tegenwoordig groepsleider bij het Nederlands Kanker Instituut (NKI) in Amsterdam. Van Rheenen is Professor Intravital Microscopy bij de Universiteit Utrecht en Oncode Investigator.