14 januari

Promotie Caroline Wiggers: Acute myeloïde leukemie tackelen

Terug naar nieuws

Caroline Wiggers, van de groep van Menno Creyghton aan het Hubrecht Institute en ook begeleid door kinderhematoloog Marije Bartels van het UMC Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis), verdedigde met succes haar proefschrift “Acute myeloïde leukemie tackelen: karakterisatie en modulatie van het hematopoietische epigenoom” op 14 januari. Tijdens haar promotie karakteriseerde Wiggers het epigenetische landschap van kankercellen in acute myeloïde leukemie en normale hematopoietische cellen in een poging deze ziekte beter te begrijpen en in de toekomst effectievere behandelingen te helpen ontwikkelen.

Schematische weergave van acute myeloide leukemie initiation en recidief. Copyright Caroline Wigggers

Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker. In AML delen de stam- en voorlopercellen van het bloed zich op een ongecontroleerde manier en ze specialiseren (differentiëren) zich niet in rijpe bloedcellen, zoals rode bloedcellen en immuuncellen. Hierdoor wordt het bloed gevuld met deze kankercellen, waardoor er onvoldoende ruimte overblijft voor normale gedifferentieerde cellen. Na chemotherapie zijn leukemische cellen niet langer detecteerbaar bij ongeveer 90% van de kinderen met AML. Ongeveer 30-40% van deze kinderen komt de kanker terug (AML recidief). AML recidief is moeilijk te behandelen en slechts ongeveer 25-40% van de kinderen overleeft een AML recidief. Daarom is het nodig dat we de ziekte beter gaan begrijpen en effectievere behandelingen ontwikkelen.

Epigenetische processen tijdens de differentiatie van bloedscellen. Copyright Caroline Wiggers

Promoters en enhancers
AML kan worden veroorzaakt door mutaties in het DNA en/of door misregulatie van de activiteit van genen. De activiteit van genen kan worden beïnvloed door regulerende stukjes DNA. Onder deze regulerende DNA-elementen bevinden zich zogenaamde promoters en enhancers, die beide de activiteit van een gen kunnen beïnvloeden. In verschillende soorten cellen zijn verschillende promoters en enhancers actief en deze zijn gemarkeerd met een modificatie, of een label, genaamd H3K27ac. Dit label wordt geplaatst, verwijderd en gelezen door verschillende eiwitten. Een verkeerde regulatie van deze eiwitten kan leiden tot het verkeerd labelen van regulerende DNA-elementen. Dit kan op zijn beurt leiden tot fouten in de activiteit van genen en op die manier ziekte veroorzaken.

Recidief
Wiggers onderzocht welke promotors en enhancers actief zijn bij kinderen met AML door het H3K27ac-label te meten in het gehele DNA en vond verschillen tussen kinderen met en zonder recidief. Ze ontdekte dat deze promoters en enhancers de activiteit van bepaalde genen al op het moment van diagnose misreguleren bij die kinderen waarin de kanker terugkomt. Daarom kan de activiteit van deze genen worden gebruikt bij de diagnose van AML, om op dat moment al die kinderen met een hoog risico op recidief te identificeren. Bovendien kan het weten welke genen bij kinderen met recidief verkeerd worden gereguleerd helpen om de mechanismen achter recidief beter te gaan begrijpen.

Subgroepen
Wiggers ontdekte ook dat er subgroepen zijn binnen de groep patiënten waarin de kanker terugkomt. Voor elk van deze subgroepen waren verschillende genen klinisch relevant. Dit betekent dat er waarschijnlijk verschillende mechanismen zijn die kunnen leiden tot recidief in verschillende subgroepen van patiënten. Om deze bevinding in de kliniek te kunnen gebruiken om het risico op recidief beter te voorspellen, moeten we de subgroepen van de patiënten afzonderlijk bestuderen en behandelen.

Behandeling met het potentiële nieuwe medicijn NSC3852 (rechts) zorgt voor differentiatie van AML cellen, vergeleken met AML cellen die niet met het medicijn behandeld zijn (links). Copyright Caroline Wiggers

Nieuwe medicijnen
Er bestaan ​​gespecialiseerde geneesmiddelen die patiënten met AML misschien kunnen helpen behandelen, omdat deze geneesmiddelen de activiteit van de eiwitten kunnen blokkeren die normaal gesproken het H3K27ac label aanbrengen, lezen of verwijderen van promoters en versterkers. Wiggers voerde en grootschalige screen uit om te teste of er dergelijke medicijnen zijn die specifiek de AML-cellen kunnen doden, terwijl de normale cellen onaangetast blijven. Met deze screen vond ze een medicijn dat een effect had op de AML-cellen, terwijl normale differentiërende bloedcellen minder gevoelig waren. Dit medicijn, NSC3852, blokkeert de verwijdering van het H3K27ac-label op promotors en enhancers. AML-cellen reageerden hierop door minder vaak te delen, dood te gaan of te differentiëren. Dit medicijn zou potentieel een nieuw medicijn kunnen zijn voor kinderen met AML. Voordat dit medicijn in klinische trials kan worden getest, moeten echter aanvullende preklinische experimenten worden uitgevoerd.

Een nieuwe techniek
Naast haar onderzoek naar AML heeft Wiggers een nieuwe techniek ontwikkeld, ATAC-STARR-seq genaamd, om specifiek de mate van activiteit van regulerende DNA-elementen in het hele DNA te meten. In de toekomst kan deze techniek worden gebruikt om juist die regulerende DNA-elementen te identificeren die een belangrijke rol spelen in AML. Dit kan helpen bij het identificeren en verder bestuderen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan AML en AML recidief.

 

Tijdens haar promotie werkte Caroline Wiggers in de groep van Menno Creyghton aan het Hubrecht Institute en ze werd daarnaast ook begeleid door kinderhematoloog Marije Bartels in het UMC Utrecht (Wilhelmina Kinderziekenhuis). Na haar verdediging zal ze naar Boston verhuizen om haar postdoctoraal onderzoek te starten in het lab van Birgit Knoechel aan het Dana-Farber Cancer Institute aan de Harvard Medical School.