31 januari

Opnieuw afstellen van hormoonproducerende cellen in de darm

Terug naar nieuws

Onderzoekers van de groep van Hans Clevers en hun collega’s werpen een nieuw licht op het ontstaan en de functie van hormoonproducerende cellen in de darm, en openen daarmee nieuwe deuren voor het afstellen van deze hormoonproductie voor de behandeling van ziektes. Hun resultaten zijn recent gepubliceerd in de wetenschappelijke tijdschriften Nature Cell Biology en Cell.

Darmhormonen
Heb je je ooit afgevraagd waar dat plotselinge gevoel van honger vandaan komt als je lege maag rommelt? Duizenden cellen die reageren op voedingsstoffen verdeeld over je maag en darm, ook wel enteroendocriene cellen genoemd, hebben zojuist miljoenen kleine blaasjes gevuld met het honger hormoon ghrelin afgegeven aan je bloed. Dit soort hormonen vormen de primaire communicatiemethode van de darm met verderop gelegen delen van de darm, maar ook met andere organen zoals de alvleesklier en de hersenen. Verschillende enteroendocriene cellen produceren verschillende hormonen als reactie op verschillende prikkels. Deze hormonen zorgen bijvoorbeeld voor een hongergevoel of een vol gevoel, coördineren de peristaltische bewegingen in de darm, stimuleren de reparatie van de beschermende cellaag van de darm of bevorderen een hogere afgifte van insuline door de alvleesklier. Dit laatste is vooral interessant voor patiënten met diabetes type 2, die van zichzelf niet in staat zijn om voldoende insuline te produceren voor het stabiliseren van hun bloedsuikerwaarden. Een van de meest succesvolle behandelingen voor diabetes is gebaseerd op het darmhormoon GLP1, waarmee deze patiënten in staat zijn hun bloedsuikerwaarden onder controle te houden, zonder hiervoor insuline-injecties te hoeven gebruiken.

Section of the mouse small intestine in which cells that produce different hormones are labeled with different colors. Image credit: Joep Beumer, © Hubrecht Institute

Zeldzame cellen
Enteroendocriene cellen vormen minder dan 1% van de cellen in de bekleding van de darm. Deze 1% is vervolgens weer opgedeeld in veel verschillende subtypes die verschillende hormonen produceren. Daarom is het moeilijk om een specifieke enteroendocriene cel te vinden. Het is net als het zoeken naar een paar diamanten, robijnen en smaragden in een vrachtwagen vol met kiezelstenen. Je kunt gehele lading wegen, meten, vermalen en de minerale samenstelling analyseren, maar dit zal je veel meer vertellen over de kiezelstenen dan over de edelstenen.

Een nieuwe aanpak
Voor het bestuderen van deze zeldzame cellen hebben de onderzoekers twee methodes gecombineerd: een methode die ‘single-cell sequencing’ heet (zie kader) en waarmee elke individuele cel afzonderlijk bestudeerd kan worden, en een methode waarmee de leeftijd van elke cel bepaald kon worden. Als we dezelfde edelsteen metafoor gebruiken wil dat zeggen dat de onderzoekers alle edelstenen zo glimmend hebben gemaakt dat ze uit de stapel kiezelstenen geselecteerd en individueel bestudeerd konden worden. Daarnaast konden ze de leeftijd van de edelstenen aflezen aan de hand van hun kleur. Hierdoor konden de onderzoekers de ontwikkeling van de enteroendocriene cellen bestuderen.

Het systeem opnieuw afstellen
Nieuwe enteroendocriene cellen worden voortdurend gemaakt in onze darm en leven vervolgens een aantal weken. De onderzoekers deden de verrassende ontdekking dat veel enteroendocriene cellen hun hormoonproductie aanpassen naar gelang ze ouder worden. Dit vermogen van de cellen om hun hormoonproductie, en daarmee hun functie, te veranderen is ontzettend interessant voor de ontwikkeling van mogelijke therapieën. Wanneer we de signalen begrijpen die deze veranderingen controleren zijn we wellicht in staat om de darm te stimuleren meer van een bepaald hormoon te maken, bijvoorbeeld voor het behandelen van diabetes, obesitas of inflammatoire darmziekten. De onderzoekers hebben al zo’n signaal gevonden en laten zien dat het manipuleren van dit signaal in de muis zorgt voor en verandering van de hormoonwaarden, waaronder een verhoging van het hormoon GLP1.

 

Dit onderzoek is een samenwerking tussen onderzoekers van het Hubrecht Instituut, het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en het Universitair Medisch Centrum in Utrecht, het Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science in Cambridge, Verenigd Koninkrijk, en het Allen Institute for Brain Science in Seattle, Verenigde Staten.

Publicaties
Joep Beumer, Benedetta Artegiani, Yorick Post, Frank Reimann, Fiona Gribble, Thuc Nghi Nguyen, Hongkui Zeng, Maaike Van den Born, Johan H. Van Es and Hans Clevers. Enteroendocrine cells switch hormone expression along the crypt-to-villus BMP signalling gradient. Nature Cell Biology, 2018.

Helmuth Gehart, Johan H. van Es, Karien Hamer, Joep Beumer, Kai Kretzschmar, Johanna F. Dekkers, Anne Rios, and Hans Clevers. Identification of enteroendocrine regulators by real-time single-cell differentiation mapping. Cell, 2019.

 

Single-cell Sequencing

Single-cell sequencing is een relatief nieuwe techniek die is gekozen als “Breakthrough of the year 2018” (doorbraak van het jaar 2018) door het wetenschappelijke tijdschrift Science. Met deze techniek kunnen onderzoekers de activiteit van genen uitlezen in individuele cellen. Dit vertelt ze welke genetische programma’s actief zijn in een cel, en daarmee wat de identiteit is van die cel (bijvoorbeeld een huidcel of een immuuncel). Onderzoekers konden eerder al de activiteit van genen al uitlezen in een weefsel, maar dit was altijd gebaseerd op duizenden cellen bij elkaar. Met single-cell sequencing kunnen de onderzoekers nu de genactiviteit van elke individuele cel uitlezen. Deze verbetering kun je vergelijken met het verschil tussen een klassieke geografische kaart, waarin een stad wordt weergegeven als een lapje in één kleur, en Google Maps, waar we kunnen inzoomen op elk individueel huis en daarmee de zeldzame en interessante huizen kunnen opsporen.

Omdat deze techniek kan worden toegepast in verschillende onderzoeksvelden willen veel onderzoekers single-cell sequencing toepassen in het orgaan of voor de ziekte die zij bestuderen. Echter, het uitvoeren van de techniek en het interpreteren van de resultaten vereist heel gespecialiseerde laboratoriumapparatuur en algoritmes voor data-analyse. Daarom is een start-up bedrijf genaamd Single Cell Discoveries begonnen op het Hubrecht Instituut, die single-cell sequencing uitvoert als een service voor onderzoekers en artsen over de hele wereld.

 

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Instituut (KNAW), professor Moleculair Genetics bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht en de Universiteit Utrecht, wetenschappelijk directeur van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en Oncode Investigator.