Nieuwe inzichten in de manier waarop de eiwitten CTCF en cohesin DNA vouwen en genactiviteit orkestreren

Een genoom bevat al het genetisch materiaal, DNA, van een organisme, georganiseerd in een 3D-structuur. De manier waarop DNA is georganiseerd beïnvloedt welke genen actief zijn en kunnen worden ‘gelezen’ door de cel; alleen leesbare genen worden omgezet in eiwitten. Met andere woorden, DNA-organisatie bepaalt welke eiwitten een cel produceert. DNA-organisatie is dynamisch en genactiviteit is dat daarom ook.

DNA-lussen

Elke cel in het lichaam van een organisme bevat het complete genoom, wat gelijkstaat aan ongeveer twee meter DNA. Om al dit DNA in de kleine celkern te verpakken, moet het DNA op een compacte manier worden georganiseerd, wat bijvoorbeeld kan worden bereikt door het maken van DNA–lussen. Cohesin, een ringvormig eiwit, kan DNA door de eiwitring trekken en daarbij steeds grotere lussen vormen totdat het CTCF tegenkomt. CTCF is een eiwit dat bindt aan DNA en verdere groei van lussen blokkeert. Cohesin en CTCF orkestreren de organisatie van DNA grotendeels samen.

Stamcellen

Onderzoekers uit de groep van Wouter de Laat onderzochten een specifieke regio in het genoom van embryonale stamcellen van muizen om inzicht te verkrijgen in hoe CTCF en cohesin samenwerken om DNA-organisatie te orkestreren. Ze gebruikten een techniek genaamd CRISPR-Cas9 om het DNA in deze regio te bewerken en bestudeerden het effect van deze bewerkingen op DNA-lusvorming door CTCF en cohesine in samenhang met de activiteit van nabijgelegen genen.

Cohesine en CTCF

De onderzoekers beschrijven verschillende resultaten. Zo concluderen ze bijvoorbeeld dat cohesin DNA-lussen begint te produceren vanuit enhancers – plekken in het DNA die genexpressie van een afstand kunnen activeren. Genen die worden opgenomen in een dergelijke DNA-lus kunnen ook door de enhancer geactiveerd worden om uiteindelijk eiwitten te gaan maken. CTCF-moleculen kunnen op hun beurt de groei van de lus blokkeren en daarmee voorkomen dat verder weggelegen genen geactiveerd kunnen worden.

De studie, gepubliceerd in Molecular Cell, werpt licht op de mechanismen die bepalen hoe verschillende DNA-elementen samenwerken om de productie van DNA-lussen te organiseren, DNA-vouwing te orkestreren en genactiviteit te reguleren.

Publicatie

Vos, E. S., Valdes-Quezada, C., Huang, Y., Allahyar, A., Verstegen, M. J., Felder, A. K., … & de Laat, W. (2021). Interplay between CTCF boundaries and a super enhancer controls cohesin extrusion trajectories and gene expression. Molecular Cell.