27 juli 2022 Nieuwe inzichten in het behouden van epigenetische informatie tijdens DNA-reparatie Terug naar nieuws Onderzoekers van Francesca Mattiroli’s groep hebben een nieuwe manier gevonden waarop histonen, de eiwitten waar het DNA omheen gewonden is en die informatie bevatten over hoe het DNA afgelezen wordt, gehanteerd worden tijdens de reparatie van het DNA. Dit hebben zij bestudeerd in samenwerking met Hugo van Ingen van de Universiteit Utrecht en wetenschappers van verschillende andere instituten. Samen hebben zij ontdekt dat de DNA-reparatiefactor APLF in een keer aan het gehele histoncomplex kan binden en het tijdelijk kan opslaan. Hierdoor wordt de informatie over hoe het DNA moet worden afgelezen behouden terwijl het DNA wordt gerepareerd. De resultaten van de studie zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Advances op 27 juli 2022. Elke cel bevat een streng DNA van twee meter. Om dit in de minuscule celkern te passen, wordt het DNA strak om een complex van acht histonenEiwitten in de celkern waar het DNA omheen is gewonden. Op deze manier past al het DNA in de celkern. Door aanpassingen aan de histonen wordt het DNA strakker of losser gewonden, waardoor de genen op die plek wel of niet afgelezen kunnen worden. gewikkeld. Deze complexen bevatten informatie over hoe het DNA moet worden afgelezen door de cel, onder andere of een gen actief of inactief moet zijn. Deze verzameling van histon-instructies wordt ook wel epigenetische informatie genoemd. Fouten in deze informatie kunnen ziekte veroorzaken. Het is daarom van belang dat deze informatie intact blijft, ook tijdens de reparatie van het DNA. Behoud van epigenetische informatie Het DNA in de cel wordt regelmatig beschadigd, waarna reparatie nodig is. Om goed bij dit beschadigde DNA te kunnen komen, moeten de histonen verwijderd worden. Voorheen werd gedacht dat de complexen hiervoor stap-voor-stap afgebroken zouden worden. Na de reparatie zouden deze complexen dan opnieuw opgebouwd worden. Als dit proces daadwerkelijk zo zou plaatsvinden, zou epigenetische informatie mogelijk verloren kunnen gaan. Onderzoekers van het Hubrecht Instituut, de Universiteit Utrecht, het Nederlands Kanker Instituut en het Leiden Universitair Medisch Centrum, laten in deze studie echter zien dat het proces anders in zijn werk gaat. Samen vonden zij dat de DNA reparatiefactor APLF het histoncomplex in zijn geheel van het DNA kan verwijderen. Nadat het DNA is gerepareerd, wordt dit in zijn geheel weer teruggezet. Door deze werkwijze blijft de epigenetische informatie behouden. Een andere opmerkelijke bevinding was dat dit alles wordt uitgevoerd door een klein deel van het APLF-eiwit, dat ook in andere eiwitten aanwezig is. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of deze eiwitten ook aan histoncomplexen kunnen binden. Op deze manier kunnen onderzoekers een beter beeld krijgen van hoe cellen met epigenetische informatie omgaan. De resultaten van dit onderzoek bieden onderzoekers een nieuw perspectief op DNA reparatie en de uitdaging om epigenetische informatie hierbij te behouden. Bovendien schept de nieuw verkregen kennis een mogelijkheid om het belang van het behoud van epigenetische informatie in kankercellen te achterhalen. Dit kan mogelijk leiden tot nieuwe therapieën. De structuur van APLF (roze), gebonden aan het histoncomplex. Multidisciplinaire samenwerking Naast de inhoudelijke informatie, bewijst deze studie dat multidisciplinaire samenwerking van groot belang is. Door het samenwerkingsverband konden uiteenlopende aspecten van het proces bestudeerd worden. Allereerst bracht de groep van Hugo van Ingen het eiwit ALPF en de binding ervan aan het gehele histoncomplex in kaart. De groep van Titita Sixma van het Nederlands Kanker Instituut helderde daarna de atomaire structuur van APLF op. Onderzoekers uit de groep van Francesca Mattiroli ontdekten vervolgens dat de verwijderde histoncomplexen met behoud van epigenetische informatie teruggeplaatst konden worden op het DNA. Dat dit proces ook daadwerkelijk plaatsvond in cellen werd tot slot bevestigd door onderzoekers uit de groep van Haico van Attikum van het Leiden Universitair Medisch Centrum. Mattiroli: “Deze studie geeft aan hoe fundamenteel onderzoek naar de binding van eiwitten kan leiden tot nieuwe inzichten in biologische processen die belangrijk zijn voor de gezondheid van de mens. Het was een teamprestatie, geleid door Ivan Corbeski en Hugo van Ingen die het het belang van hun vroege bevindingen inzagen en een team verzamelden om dit volledig te uit te zoeken.” Publicatie Chaperoning of the histone octamer by the acidic domain of DNA repair factor APLF. Ivan Corbeski, Xiaohu Guo, Bruna V. Eckhardt, Domenico Fasci, Wouter Wiegant, Melissa A. Graewert, Kees Vreeken, Hans Wienk, Dmitri I. Svergun, Albert J. R. Heck, Haico van Attikum, Rolf Boelens, Titia K. Sixma, Francesca Mattiroli, Hugo van Ingen. Science Advances 2022 Francesca Mattiroli is groepsleider bij het Hubrecht Instituut.
