Wetenschappers ontdekken nieuwe aanpak gentherapie

De genen in ons DNA bevatten instructies voor het maken van eiwitten, die allerlei functies in onze cellen vervullen. Maar niet alle genen zijn altijd actief. Sommige eiwitten zijn bijvoorbeeld alleen nodig wanneer specifieke voedingsstoffen moeten worden afgebroken. Andere vervullen alleen functies tijdens de embryonale ontwikkeling en zijn later in het leven inactief. Om onze cellen goed te laten werken, is het belangrijk dat de activiteit van genen nauwkeurig wordt gereguleerd. Eén manier om dit te doen is door middel van enhancers: stukjes DNA die genen kunnen aanzetten, als een soort genetische schakelaar.

De afstand verkleinen

Enhancers kunnen zich vlak naast het gen bevinden dat ze aansturen, maar kunnen ook ver weg op het DNA liggen. “In deze studie hebben we ontdekt dat het mogelijk is om een ​​gen te activeren door het dichter bij een enhancer te brengen,” zegt Anna-Karina Felder, één van de eerste auteurs van de studie. Felder en haar collega’s Sjoerd Tjalsma, Han Verhagen en Rezin Majied deden dit met CRISPR-Cas9, een technologie die werkt als een moleculaire schaar die heel precies kan worden gestuurd om het DNA te knippen. “We hebben de schaar zo gestuurd dat hij een stukje DNA tussen een enhancer en zijn gen wegknipte, waardoor ze dichter bij elkaar kwamen,” legt Felder uit. “Zo konden we in volwassen cellen genen reactiveren die normaal gesproken alleen actief zijn tijdens de embryonale ontwikkeling.” Deze geheel nieuwe manier om genen te reactiveren is door het team ‘delete-to-recruit’ genoemd.

Afwijkend hemoglobine

De nieuwe strategie biedt hoop voor patiënten met sikkelcelziekte en bèta-thalassemie. Bij deze erfelijke bloedziekten is het volwassen globine-gen kapot. Hierdoor wordt het eiwit hemoglobine, dat verantwoordelijk is voor het zuurstoftransport in onze rode bloedcellen, niet goed gevormd. Dit heeft tot gevolg dat rode bloedcellen te snel worden afgebroken en dat patiënten hun leven lang last hebben van ernstige klachten zoals bloedarmoede, vermoeidheid en op den duur ook orgaanschade. Bloedtransfusies zijn vaak noodzakelijk.

De reservemotor starten

De delete-to-recruit-technologie zou kunnen worden toegepast om deze patiënten te behandelen, door gebruik te maken van het gen voor foetaal globine. Dit gen is van nature actief voor de geboorte en maakt deel uit van de hemoglobine die in de foetus wordt aangemaakt. Als het kind eenmaal geboren is, wordt het uitgeschakeld. “Bij mensen met sikkelcelziekte of bèta-thalassemie is het volwassen globine-gen – de belangrijkste motor die rode bloedcellen aandrijft – kapot. Maar het foetale globine is als een reservemotor. Door die weer aan te zetten, kunnen we de rode bloedcellen weer goed aandrijven en deze patiënten mogelijk genezen,” aldus Felder.

Het team werkte samen met onderzoekers van het Erasmus MC (Philipsen) en Sanquin (Van den Akker) om aan te tonen dat deze strategie werkt in cellen van gezonde menselijke donoren en patiënten met sikkelcelziekte. Vooral belangrijk is dat het team de werkzaamheid in bloedstamcellen heeft bevestigd. Deze cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van de verschillende bloedcellen in ons lichaam, waaronder de rode bloedcellen. Door het foetale globine in bloedstamcellen te reactiveren, kunnen deze stamcellen gezonde rode bloedcellen produceren in plaats van defecte.

Nieuwe mogelijkheden

“Hoewel we ons nog in een vroeg stadium bevinden, legt dit onderzoek een belangrijke basis voor de ontwikkeling van nieuwe gentherapieën,” aldus Felder. Dit gaat verder dan genetische bloedziekten, aangezien de nieuwe methode ook kan worden toegepast op andere ziekten waarbij een tekort aan gezonde eiwitten kan worden gecompenseerd door een ‘reservemotor-gen’ te reactiveren. Het bredere veld van gentherapie zou dus kunnen profiteren van delete-to-recruit-technologie, omdat het een andere aanpak gebruikt dan de therapieën die op dit moment beschikbaar zijn. “Het aanpassen van de afstand tot een enhancer, in plaats van het aanpassen van de genen zelf, zou een veelzijdige behandelmethode kunnen zijn,” concludeert Felder.

Voor patiënten met sikkelcelziekte en thalassemie zou de nieuwe aanpak in de toekomst een alternatief kunnen bieden voor de gentherapie die nu beschikbaar is. Hoewel de bestaande gentherapie in 2024 in Europa is goedgekeurd, is deze erg duur. Dit beperkt de toegankelijkheid ervan. Bovendien grijpt deze behandeling aan op een globine-repressorgen, wat weliswaar activatie van foetaal globine veroorzaakt, maar mogelijk ook effecten heeft op andere genen, met onbekende gevolgen voor de patiënt. Delete-to-recruit zou beide problemen kunnen omzeilen.

Publicatie

Reactivation of developmentally silenced globin genes through forced linear recruitment of remote enhancers. Anna-Karina Felder†, Sjoerd J.D. Tjalsma†, Han J.M.P. Verhagen†, Rezin Majied†, Marjon J.A.M. Verstegen, Thijs C.J. Verheul, Jeffrey van Haren, Rebecca Mohnani, Richard Gremmen, Peter H.L. Krijger, Sjaak Philipsen*, Emile van den Akker*, Wouter de Laat*. Blood, 2025.

† Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.
* Corresponderende auteurs.