28 april

Mutaties in gen Tnnt2a veroorzaken ernstige cardiomyopathie

Terug naar nieuws

Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers ontdekten dat mutaties in het gen Tnnt2a een ernstige vorm van cardiomyopathie veroorzaken in zebravissen. De vissen ondergaan structurele veranderingen in het hart, meer stress en verstijving van de hartwand. Ook zijn ze onderhevig aan veranderingen in het hartritme, de samentrekkingen van het hart en de calciumgevoeligheid. Deze eigenschappen zijn ook terug te zien bij menselijke cardiomyopathieën, wat het model ideaal maakt voor onderzoek naar geneesmiddelen voor dit type ziekte. De resultaten werden op 20 april gepubliceerd in de speciale uitgave ‘Zebrafish Heart Development, Regeneration and Disease Modeling’ in het Journal of Cardiovascular Development and Disease.

Cardiomyopathieën zijn ziekten die de hartspieren aantasten. Ze veroorzaken plotselinge hartdood en vroege sterfte. In het menselijk hart zijn vier kamers, twee ventrikels en twee atria. De meeste cardiomyopathieën hebben invloed op de structuur van de ventrikels, waardoor ook de structuur van de atria kan veranderen. Verder omvatten cardiomyopathieën kenmerken zoals een verstijfde hartwand, ontregeling van het hartritme en verstoring van het samentrekkingsvermogen van het hart.

“Hotspot” voor mutaties

Zogenaamde sarcomere cardiomyopathieen ontstaan door mutaties in de sarcomeren; de eenheden die verantwoordelijk zijn voor het samentrekken van het hart. Eerdere studies toonden aan dat patiënten met sarcomere cardiomyopathieën vaak mutaties hebben in het gen TNNT2. Specifieker, een bepaald gebied in het gen genaamd TNT1 staat bij dit type ziekte bekend als een “hotspot” voor mutaties. Diermodellen om de ziekteprogressie van mutaties in TNNT2 te onderzoeken ontbraken. Echter, in de afgelopen jaren kwam de zebravis naar voren als gunstig model om hartaandoeningen te bestuderen. Onderzoekers uit de groep van Jeroen Bakkers waren daarom benieuwd of een mutatie in de TNT1-regio zou leiden tot cardiomyopathie bij de zebravis.

Tnnt2a en cardiomyopathie

“We gebruikten een genbewerkingstechniek genaamd CRISPR/Cas9 om zebravissen te maken met een mutatie in het gen waar we in geïnteresseerd zijn. We ontdekten dat zebravissen met mutaties in Tnnt2a een ernstige vorm van cardiomyopathie ontwikkelen tijdens de jongvolwassen ontwikkeling. Zestig procent van de vissen sterven voordat ze volwassen zijn,” vertelt Sarah Kamel, eerste auteur van de paper. Zebravissen met deze mutatie ondergaan structurele veranderingen in het hart, onder andere een vergroot atrium. Ze hebben ook meer stress, een verstijfde hartwand, kleinere ventrikels en ondergaan veranderingen in het hartritme, het samentrekken van het hart en de calciumgevoeligheid.

 

Image of research
Een mutatie in tnnt2a veroorzaakt cardiomyopathie in volwassen zebravissen. Credit: Sarah Kamel, copyright: Hubrecht Institute.

 

Potentieel mechanisme

Tnnt2a is een sarcomeer eiwit dat, in aanwezigheid van calcium, samenwerkt met andere componenten van het sarcomeer om het hart goed te laten samentrekken. “De mutatie waar we in geïnteresseerd zijn veroorzaakt veranderingen in de TNT1-regio van het gen Tnnt2a. De TNT1-regio is specifiek betrokken bij de interactie met andere componenten die zorgen voor samentrekking van het hart. Bovendien beïnvloedt de mutatie het vermogen van calcium om zijn signaal te verspreiden en een efficiënte samentrekking te laten ontstaan,” legt Kamel uit. De veranderingen in de samentrekkingen en de verspreiding van calcium leidden tot de waargenomen veranderingen in het hart.

Nieuwe medicijnen vinden

Kamel: “De eigenschappen die worden waargenomen in de zebravis met mutaties in Tnnt2a lijken sterk op de eigenschappen die aanwezig zijn bij menselijke cardiomyopathieën. Dit maakt ons model ideaal voor onderzoek naar menselijke cardiomyopathieën en mogelijke geneesmiddelen die inhaken op de cellulaire aspecten van dit type ziekte.

Publicatie

A Heterozygous Mutation in Cardiac Troponin T Promotes Ca2+ Dysregulation and Adult Cardiomyopathy in Zebrafish. Sarah M. Kamel, Charlotte D. Koopman, Fabian Kruse, Sven Willekers, Sonja Chocron & Jeroen Bakkers. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2021.

Portrait picture of Jeroen Bakkers

 

 

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht.