KWF-beurzen voor onderzoek naar tumorblaasjes en baarmoederkanker

De rol van CTCF in baarmoederkanker

In verschillende soorten kanker, met name in kankers in organen die sterk hormoon-gevoelig zijn (prostaatkanker, eierstokkanker, borstkanker en baarmoederkanker (baarmoederslijmvlieskanker)) is vaak een kopie van het gen CTCF uitgeschakeld. Dit gen produceert het CTCF-eiwit dat lussen vormt in ons DNA en daarbij als een soort grenswacht de lange DNA-moleculen in verschillende stukken opdeelt.

Hoe genen aan en uit worden gezet, wordt voor een groot deel bepaald door genetische aan- en uitknopjes – enhancers. Zo’n enhancer zoekt letterlijk contact met het gen dat het bestuurt, en kan het op deze manier aanzetten. Dankzij de CTCF-grenswacht kan een enhancer niet in contact komen met genen aan de andere kant van de grens, en voorkomt het dus dat ongewenste genen worden aangezet.

Roel Neijts en Wouter de Laat gaan met de KWF-beurs onderzoeken of, als 1 van de 2 kopieën van het CTCF-gen is uitgeschakeld – zoals in baarmoederslijmvlieskanker het geval is – deze grenzen op het DNA minder sterk zijn. In cellen die minder sterke grenzen hebben, kunnen enhancers mogelijk genen aanzetten die eigenlijk niet aangezet zouden moeten worden. Deze genen, zogeheten proto-oncogenen, kunnen zorgen voor ongewenste celdeling en aan het begin staan van ongeremde groei en tumorformatie.

Samen met de onderzoeksgroepen van Hans Clevers en Alexander van Oudenaarden gaan Neijts en De Laat endometrium-organoïden, mini-orgaantjes van het baarmoederslijmvlies, van verschillende donoren gebruiken om te onderzoeken of de grenzen op het DNA inderdaad verzwakt zijn als er minder CTCF-eiwit in een cel zit. Vervolgens onderzoeken ze welke proto-oncogenen dan worden aangezet en of dit ervoor zorgt dat de cel sneller gaat delen. Zo krijgen ze inzicht in hoe genregulatie ontspoort in kankers waarin het CTCF-gen is aangetast, welke aan-en-uitknopjes hiervoor verantwoordelijk zijn, en wat dit betekent voor genen die eigenlijk ‘uit’ hadden moeten blijven.

De rol van exosomen in darmkanker

Frederik Verweij gaat met zijn Young Investigator Grant twee essentiële stappen in de uitzaaiing van darmkanker onderzoeken. De eerste is de aanleg van bloedvaten naar de tumor, tumor angiogenese; de tweede is de aanhechting van circulerende tumorcellen – tumorcellen die zijn ontsnapt van de primaire tumor en in de bloedbaan zijn beland – op de plek van de uitzaaiing. Bij beide processen lijken kleine blaasjes (exosomen) die de tumor uitscheidt een belangrijke rol te spelen. Deze blaasjes zijn echter zo klein, zo’n 50-150 nanometer in diameter, dat ze in de praktijk eigenlijk alleen indirect bestudeerd kunnen worden, wat het onderzoek bemoeilijkt.

Tijdens zijn promotieonderzoek en postdoctorale onderzoek heeft Verweij cellulaire en in vivo modellen ontwikkeld om die blaasjes met video-microscopie te kunnen bestuderen in zebravissen. Deze technieken wil hij op het Hubrecht Instituut in samenwerking met de onderzoeksgroepen van Jeroen Bakkers en Hans Clevers toepassen op de twee essentiële stappen in de uitzaaiing van darmkanker.

Met het zebravismodel gaat hij onderzoeken hoe de exosomen zich gedragen en welke rol ze precies spelen. Daarnaast gaat hij met darmkankerorganoïden, mini-orgaantjes van darmkankertumoren, bestuderen wat er precies in die blaasjes zit dat ervoor zorgt dat ze deze rol spelen tijdens de uitzaaiing van een tumor.

Nieuwe inzichten in deze processen leiden in de toekomst wellicht tot meer gerichte therapieën die de uitzaaiing van een tumor kunnen remmen.