23 juli

Hormoon schakelaars in de darm

Terug naar nieuws

De Clevers groep van het Hubrecht Institute laat in een nieuwe studie in Nature Cell Biology zien dat endocriene cellen in de darm het type hormoon dat ze produceren, kunnen veranderen onder invloed van de groeifactor BMP.

De dunne darm is vooral bekend om zijn capaciteit om voedsel op te nemen. Dat gebeurt over zijn epitheliale oppervlak ter grootte van 100m2, groter dan de helft van een tennisveld. Dit epitheel bevat echter ook cellen die geen stoffen opnemen maar juist stoffen afgeven (secretoire cellen), zoals mucus (Goblet cellen) of antimicrobiële peptiden (Paneth cellen). De minder bekende kant van de darm is dat het ook het voornaamste hormoonproducerened orgaan is in zoogdieren. Deze functie wordt uitgevoerd door Enteroendocrine cellen (EECs). EECs geven hormonen af die fysiologische processen beïnvloeden voornamelijk gerelateerd aan voedselinname zoals het hongergevoel of afgifte van insuline. Vanwege deze essentiële functies wordt er veel onderzoek gedaan naar EECs voor de behandeling van diabetes en obesitas. Dit heeft al geleid tot een veelgebruikt medicijn voor diabetes dat het hormoon Glp1 stabiliseert, een potente stimulator van insulineafgifte.

EECs kunnen meer dan tien verschillende hormonen maken. Ze worden geclassificeerd op basis van hun voornaamste hormoonproduct. Aangenomen werd dat deze EECs met verschillende hormonen aparte celtypen zijn, die niet in elkaar over kunnen gaan. De groep van Hans Clevers laat nu zien dat EECs gedurende hun bestaan het hormoon repertoire wel kunnen aanpassen, wat suggereert dat er minder verschillende EECs zijn dan voorheen werd aangenomen. De auteurs hebben gebruik gemaakt van verschillende technieken zoals darmorganoiden van muizen en mensen, lineage tracing in vivo en single-cell RNA sequencing. Door verschillende signaleringroutes te manipuleren, vonden de auteurs dat EECs een ander patroon aan hormonen krijgen na activatie van BMP signalering. BMP is normaal laag in de darmcrypte, waar stamcellen zitten en EECs geboren worden, en hoog in de villus, waar alle volwassen cellen uiteindelijk doodgaan en in de inhoud van de darm verdwijnen. Gedurende de reis van crypt naar villus, laat de huidige studie zien dat EECs hun hormonen aanpassen op basis van deze BMP gradient. Het blokkeren van deze BMP signalen in muizen voorkwam de hormoonswitch, en zorgde voor productie van hormonen in de villus die je normaal alleen in de crypt ziet, zoals Glp1. Het beïnvloeden van BMP signalering is daarom een potentiele manier om hormoonproductie aan te passen in EECs in mensen voor therapeutische relevante aandoeningen zoals obesitas en diabetes.

Enteroendocrine cells switch hormone expression along the crypt-to-villus BMP signaling gradient Joep Beumer, Benedetta Artegiani, Yorick Post, Frank Reimann, Fiona Gribble, Thuc Nghi Nguyen, Hongkui Zeng, Maaike Van den Born, Johan H. Van Esand Hans Clevers. Nature Cell Biology

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Molecular Genetics bij het Universiteit Medisch Centrum Utrecht en de Universiteit Utrecht. Tevens is hij wetenschappelijk directeur van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie en Oncode Investigator.