9 december

Eerste patiënt-specifieke zebravismodel voor aritmogene cardiomyopathie

Terug naar nieuws

De onderzoeksgroepen van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut/UMC Utrecht) en Toon van Veen (UMC Utrecht) bieden het eerste patiënt-specifieke model voor de hartaandoening aritmogene cardiomyopathie (ACM). Het is hen gelukt om de menselijke vorm van deze ziekte na te bootsen in zebravissen door een genetische mutatie genaamd Phospholamban (PLN) p.Arg14del te induceren in het DNA van de vissen. De cellulaire veranderingen die daardoor ontstonden konden worden hersteld met het medicijn istaroxime. De resultaten – die op 9 december zijn gepubliceerd in Nature Communications – kunnen bijdragen aan het begrip van de moleculaire mechanismen van de PLN-mutatie en de manieren waarop symptomen van ACM bij patiënten kunnen worden verlicht.

Aritmogene cardiomyopathie (ACM) is een hartaandoening waarbij een vetlaag zich ophoopt in de buitenste laag van het hart die de gezonde hartspier vervangt. Dit veroorzaakt veranderingen in het hartritme en uiteindelijk hartfalen omdat het hart niet meer effectief kan samentrekken. Van een specifieke genetische mutatie genaamd Phospholamban (PLN) p.Arg14del is bekend dat het ACM bij mensen veroorzaakt. Deze mutatie komt veel voor in Nederland; meer dan 1.000 mensen zijn geïdentificeerd als dragers. Het proces dat leidt tot het ontstaan van de ziekte wordt echter niet begrepen en er is momenteel geen behandeling beschikbaar.

Zebravismodel

Het is onderzoekers van de groepen van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut/UMC Utrecht) en Toon van Veen (UMC Utrecht) nu gelukt om de menselijke vorm van ACM na te bootsen in zebravissen. Ze brachten de PLN-mutatie aan in het DNA van de vissen. Hierdoor vertoonden de vissen dezelfde structurele veranderingen in het hart als waargenomen bij patiënten met ACM, inclusief de ophoping van vet in het hart. Voordat deze structurele veranderingen plaatsvonden, ontdekten de onderzoekers verlaagde calciumspiegels en actiepotentiaalduur (APD) in de hartcellen van de vissen.

Image showing a healthy wildtype adult zebrafish heart and PLN p.Arg14del adult zebrafish heart with arrhythmogenic cardiomyopathy.
Op de afbeelding zijn een een gezond zebravishart (links) en een PLN p.Arg14del zebravishart met aritmogene cardiomyopathie zien. Credit: Sarah Kamel, copyright: Hubrecht Institute.
Herstel van cellulaire disfuncties

“Toen we eenmaal ontdekt hadden dat we ACM konden modelleren door de PLN-mutatie te induceren in zebravissen, zochten we een manier om de daaropvolgende cellulaire veranderingen in het hart te herstellen,” zegt Sarah Kamel, co-eerste auteur van de publicatie in Nature Communications. Zij en haar collega’s in de groep van Toon van Veen behandelden de vissen met istaroxime – een medicijn dat momenteel wordt onderzocht als geneesmiddel voor acuut hartfalen – en ontdekten dat het de calciumspiegels en APD in aangetaste hartcellen succesvol kan herstellen. “Door dit medicijn te gebruiken waren we in staat bepaalde cellulaire veranderingen in het hart, veroorzaakt door de PLN-mutatie, te herstellen,” vertelt Kamel.

Eerste patiënt-specifieke model

Eerdere dierstudies konden de ophoping van vet in het hart niet nabootsen. Dit zebravismodel biedt daarom het eerste patiënt-specifieke model van ACM. Het kan verder worden gebruikt om mogelijke ziektemechanismen van de PLN p.Arg14del-mutatie te bestuderen. “As we het ziektemechanisme beter begrijpen, kunnen we de belangrijkste spelers in het proces verder identificeren en hopelijk medicijnen vinden die bepaalde aspecten van het mechanisme aanpakken. Uiteindelijk zal dit hopelijk bijdragen aan het verlichten of zelfs elimineren van symptomen van ACM in patiënten,” vertelt Lotte Koopman, andere co-eerste auteur van de publicatie.

Verder onderzoek

De onderzoekers zetten de studie voort door te kijken naar de mechanismen die belangrijk zijn voor het ontstaan van de ziekte. “We willen graag weten of er genen zijn die anders tot uiting komen in zebravissen met de PLN-mutatie vergeleken met vissen zonder deze mutatie. Op deze manier kunnen we misschien genen identificeren die een rol spelen in het ontstaan van ACM en potentiele ziektemechanismen vaststellen,” voegt Kamel toe. Een nieuw project, gefinancierd door ZonMW, is net met dit onderzoek begonnen.

Publicatie

Kamel S.M.*, van Opbergen C.J.M.*, Koopman C.D.*, Verkerk A.O., Boukens B.J.D., de Jonge B., Onderwater Y. L., van Alebeek E., Chocron S., Polidoro Pontalti C., Weuring W.J., Vos M.A., de Boer T.P., van Veen T.A.B., Bakkers J. Istaroxime treatment ameliorates calcium dysregulation in a zebrafish model for phospholamban R14del cardiomyopathy. Nature Communications, 2021.
*Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.

Portrait picture of Jeroen Bakkers

 

 

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht.