4 november

Een nieuwe tijdelijke golf van hematopoëtische stamcel-productie

Terug naar nieuws

Hematopoëtische stamcellen (HSC’s) produceren gedurende het hele leven continu nieuwe bloedcellen. Een van de grootste uitdagingen in de regeneratieve geneeskunde is de productie van op maat gemaakte HSC’s om deze defecte stamcellen bij patiënten met bloedgerelateerde aandoeningen te vervangen. De productie hiervan zou het tekort aan donor-HSC’s die beschikbaar zijn voor klinisch gebruik kunnen omzeilen. Om een gecontroleerde productie van bonafide HSC’s in vitro, in een kweekschaal, te bewerkstelligen, moeten we beter begrijpen waar, wanneer en hoe HSC’s worden geproduceerd in vivo, in een levend lichaam. Onderzoekers van de groepen van Catherine Robin (Hubrecht Institute) en Thierry Jaffredo (UPMC, LBD IBPS, Parijs) hebben een niet eerder onderzochte hematopoëtische golf ontdekt, die plaatsvindt in het beenmerg van oudere foetussen en jongvolwassen organismen. Deze golf produceert HSC’s uit aanwezige hemogene endotheelcellen van somitische oorsprong. De tijdelijke hematopoëtische golf overbrugt bij zowel kippen als muizen de periode tussen de voltooiing van de embryonale bloedproductie en het begin van de hematopoëtische productie in het volwassen beenmerg. De resultaten van dit onderzoek zijn gepubliceerd op 4 november in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Cell Biology.

Endotheliale oorsprong van hematopoëtische stamcellen
De constante productie van kortlevende bloedcellen, die het hele leven lang nodig zijn voor een goede zuurstofvoorziening van weefsels en voor de bescherming tegen ziektekiemen, is aangewezen op een klein cohort HSC’s. De eerste HSC’s komen voort uit gespecialiseerde endotheelcellen, hemogene endotheelcellen (HE) genaamd, via een endotheliale naar hematopoëtische transitie (EHT). EHT komt tijdens de embryonale ontwikkeling van gewervelde dieren tijdelijk voor in de hoofdslagaders, zoals de aorta. De voorraad HSC’s wordt vervolgens vergroot voordat deze naar het beenmerg migreert, waar de HSC’s zich bevinden tijdens het volwassen leven. Tot nu toe was onbekend of EHT voorkomt na het embryonale stadium en in andere organen, zoals het beenmerg.

Hemogene endotheelcellen in het beenmerg
Om te achterhalen of EHT voorkomt na het embryonale stadium en in het beenmerg, gebruikten de onderzoekers een combinatie van experimentele embryologie en genetische, transcriptomische en functionele methodes bij kip- en muismodellen. Door de beenmergvormende endotheelcellen fluorescent te labelen en vervolgens live te volgen onder de microscoop, ontdekten ze dat het hele vasculaire netwerk van het beenmerg afkomstig is van de somieten. Somieten zijn segmenten van het lichaam die naarmate het embryo zich ontwikkelt, geleidelijk belangrijke weefsels van het organisme vormen, waaronder botten, spieren en huid. Onverwacht ontdekten de onderzoekers dat sommige van somieten afkomstige endotheelcellen HSC’s en multipotente voorlopers produceren in het beenmerg van oudere foetussen en jongvolwassen organismen, via hetzelfde EHT-proces dat tot nu toe alleen in het embryo werd waargenomen. Deze cellen lijken moleculair veel op de cellen die EHT ondergaan, of op recent ontstane HSC’s in de embryonale aorta, met een prominente ‘Notch’-signaalpathway, endotheel-specifieke genen en transcriptiefactoren die betrokken zijn bij EHT. De resultaten tonen dus aan dat ook na de embryonale stadia nieuwe HSC’s worden gegenereerd uit hemogene endotheelcellen van somitische oorsprong, en via EHT, hetzelfde mechanisme als in het embryo.

Copyright ©Hubrecht Institute, credit: Catherine Robin

Een nieuwe golf bloedcelproductie
De dooierzak van het embryo produceert twee gedeeltelijk overlappende golven hematopoëse. De eerste (primitieve) golf leidt tot hematopoëtische cellen die alleen blijven bestaan tijdens de embryonale ontwikkeling. De tweede (definitieve) golf produceert verschillende voorlopers die naar de foetale lever migreren om de onmiddellijk benodigde bloedcellen te produceren. Met deze voorlopers kan het embryo overleven tot de geboorte; hierna neemt de HSC-afhankelijke golf die van de aorta afkomstig is het over. De tijdelijke hematopoëtische productie die in de huidige studie is ontdekt, overbrugt de kloof tussen het einde van de hematopoëse van de dooierzak en het begin van de HSC-afhankelijke productie van bloedcellen in het beenmerg. De verzameling HSC’s die zich heeft uitgebreid in de foetale lever begint het beenmerg inderdaad pas net voor de geboorte het beenmerg te koloniseren. Er zijn zeer lage aantallen HSC’s aanwezig en het kost waarschijnlijk tijd voordat ze hun uiteindelijke volwassen-type niches vinden en beginnen te differentiëren en vermenigvuldigen in meer specifieke voorlopers en volwassen bloedcellen. De tijdelijke hematopoëtische golf die de onderzoekers bij oudere foetussen en jongvolwassen organismen beschrijven, bereidt mogelijk ook de beenmerg-niches voor op komst van de HSC’s uit de foetale lever.

Stamceltherapieën
Defecten in HSC’s leiden tot verschillende bloedgerelateerde aandoeningen en vormen van kanker die deels worden behandeld met HSC-transplantaties, ofwel beenmergtransplantaties. De gecontroleerde productie van bonafide HSC’s uit pluripotente voorlopers blijft zeer moeilijk te bewerkstelligen in vitro, in een petrischaal. Daarom is een ​​beter begrip nodig van de HSC-productie zoals deze fysiologisch, in vivo, in een levend lichaam voorkomt. Het identificeren van alle stappen van hematopoëtische productie en de moleculaire gebeurtenissen die dit proces beheersen, is van fundamenteel belang en moet bijdragen aan de toekomstige ontwikkeling van innovatieve stamceltherapieën voor hematopoëtische aandoeningen.

Publicatie
In vivo generation of haematopoietic stem/progenitor cells from bone marrow-derived haemogenic endothelium. Laurent Yvernogeau, Rodolphe Gautier, Laurence Petit, Hanane Khoury, Frédéric Relaix, Vanessa Ribes, Helen Sang, Pierre Charbord, Michèle Souyri, Catherine Robin and Thierry Jaffredo. Nature Cell Biology 2019.

 

 

Catherine Robin is groepsleider bij het Hubrecht Institute en heeft ook een aanstelling bij het UMC Utrecht.

Banner foto: dwarsdoorsnede door het bot, met daarin het vasculaire netwerk (groen) en de productie van hematopoëtische stam- en voorlopercellen (rood), afkomstig van de somieten. Copyright ©Sorbonne Université, credit: Thierry Jaffredo en Laurent Yvernogeau.