Kan de bewaker van het genoom beschermen tegen abnormale chromosoomaantallen in kanker?

Ons DNA bevat de instructies die ervoor zorgen dat onze cellen naar behoren functioneren. Tijdens de celdeling wordt dit DNA, verpakt in chromosomen, zorgvuldig gekopieerd en doorgegeven aan dochtercellen. Fouten tijdens dit proces kunnen ervoor zorgen dat cellen te veel of te weinig chromosomen ontvangen, waardoor er een aandoening ontstaat: aneuploïdie. Deze chromosomale disbalans komt regelmatig voor in kankercellen.

Het beveiligingssysteem

Cellen zijn uitgerust met een beveiligingssysteem dat aneuploïde cellen detecteert en verwijdert. Inzicht in hoe deze systemen werken en waarom ze soms falen is cruciaal om de ontwikkeling van kanker te begrijpen. Een belangrijke speler in dit cellulaire beveiligingssysteem is het eiwit p53, ook wel de ‘bewaker van het genoom’ genoemd. Wanneer cellen stress of schade ondervinden, kan p53 celdeling stoppen en celdood veroorzaken.

‘Het eiwit p53 beschermt ons vermoedelijk tegen stress veroorzaakt door DNA-fouten, zoals aneuploïdie, door aangetaste cellen te elimineren,” legt Joana uit. “Aangezien p53 vaak is gemuteerd bij kanker, hebben onderzoekers lang gedacht dat p53 een belangrijk verdedigingsmechanisme tegen aneuploïdie is.” In haar proefschrift heeft Joana de aanname dat er een verband is tussen het verliezen van p53 en aneuploïdie in kanker zorgvuldig onderzocht.

Geen direct verband

Als eerste analyseerde ze gegevens uit ‘The Cancer Genome Atlas’, een grote openbare database die is ontworpen om genetische veranderingen bij veel verschillende soorten kanker te achterhalen. Ze onderzocht genoomgegevens afkomstig uit tumoren van 31 verschillende soorten kanker, en ontdekte dat het inactiveren van p53 niet direct verband houdt met aneuploïdie bij kanker. In tegendeel: veel kankersoorten vertonen een hoge mate van aneuploïdie, zelfs als p53 nog functioneert.

Context-afhankelijke rol voor p53

Om dit experimenteel te testen, optimaliseerde Joana een moleculair biologisch instrument waarmee ze de activiteit van p53 in levende cellen kon volgen met behulp van fluorescentiemicroscopie. Door aneuploïdie te veroorzaken kon ze direct observeren hoe cellen reageerden. Hoewel p53 soms werd geactiveerd na fouten in het scheiden van chromosomen, was de reactie inconsistent en vaak meer dan 24 uur vertraagd. Deze vertraging suggereert dat activatie van p53 niet direct wordt veroorzaakt door fouten in chromosoomscheiding, maar eerder door de gevolgen daarvan.

“We hebben vastgesteld dat cellen met een werkend p53 experimenteel veroorzaakte aneuploïdie kunnen verdragen en dat sommige aneuploïde cellen kunnen blijven groeien zonder p53 te activeren”, zegt Joana. Op basis van haar bevindingen concludeert Joana dat p53 geen universele bescherming biedt tegen aneuploïdie. De rol ervan is juist sterk afhankelijk van de context. Sommige aneuploïde cellen activeren p53, anderen niet. Ze benadrukt: “Deze resultaten onderstrepen het belang van het meenemen van factoren zoals weefseltype en het soort aneuploïdie bij het bestuderen van de reactie op aneuploïdie.”

Meenemen van diversiteit

Door de experimentele instrumenten te verfijnen die worden gebruikt om de rol van p53 in reactie op aneuploïdie te bestuderen, kan Joana’s werk helpen richting te geven aan toekomstig onderzoek over hoe kanker ontwikkelt en hoe het in de toekomst behandeld kan worden. “Het is belangrijk rekening te houden met biologische diversiteit wanneer je experimenten ontwerpt, in plaats te vertrouwen op een klein aantal veel gebruikte modelsystemen,” adviseert ze.

Een ontdekkingsreis

Voor Joana was het doctoraatstraject een ontdekkingsreis, niet alleen op wetenschappelijk vlak, ook op persoonlijk vlak. Ondanks de tijdsdruk leerde ze de constante veranderingen te omarmen, alsook de groei die ze als wetenschapper en als persoon doormaakte. “Ik ben zeker vaak de weg kwijtgeraakt en heb die steeds weer teruggevonden, maar dankzij dit traject ben ik wie ik nu ben, en ik ben erg dankbaar voor alles wat het me heeft gebracht,” reflecteert Joana.

Naast het wetenschappelijke gedeelte was het oprichten van ‘the Green Team’, een commissie die zich inzet om het Hubrecht Instituut milieuvriendelijker te maken, één van de prestaties waar ze het meest trots op is. Aan nieuwe promovendi geeft Joana het volgende advies: “Als je van wetenschap houdt, ga ervoor! Kies een onderwerp waar je gepassioneerd over bent, een aanwezige en ondersteunende mentor, en een goede labomgeving. Een goed ondersteuningssysteem, nieuwsgierigheid en hard werken zullen je er doorheen helpen!”