RS-virusdeeltjes hebben een startpakket nodig voor succesvolle infectie

Het respiratoir syncytieel virus (‘RS-virus’) is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van ernstige longinfecties bij jonge kinderen. Elk jaar belanden honderdduizenden baby’s in het ziekenhuis door dit virus, en vooral in lage-inkomenslanden leidt RS-virus nog altijd tot veel kindersterfte. Toch is slechts een klein deel van de virusdeeltjes in staat is om een infectie te starten. Nieuw onderzoek van de Tanenbaum groep gepubliceerd in het tijdschrift Nature laat zien dat sommige virusdeeltjes al voordat ze de cel binnendringen in de startblokken staan om zich te verspreiden in het lichaam.

Het RS-virus is een zogenoemd enkelstrengs RNA-virus. Dat betekent dat zijn genetische informatie is opgeslagen in één streng viraal RNA, verpakt in een laagje eiwitten en een envelop. Het virus infecteert vooral cellen in de luchtwegen. Zodra het RS-virus zo’n cel binnendringt, probeert het zijn genetische informatie te kopiëren en nieuwe virusdeeltjes te maken.

Om dit efficiënt te doen, bouwt het virus speciale plekken in de cel: virusfabrieken. Dit zijn verzamelplaatsen waar virale eiwitten en viraal RNA samenkomen. Hier wordt de genetische informatie van het virus gekopieerd en omgezet in mRNA, wat later kan worden vertaald naar eiwit. Zonder deze fabrieken kan het RS-virus zich dan ook niet vermenigvuldigen.

Een raadsel: hoe ontstaan virusfabrieken?

Virusfabrieken bestaan uit virale eiwitten die zich aan elkaar hechten. Ze hebben geen membraan, maar blijven bij elkaar door onderlinge interacties tussen eiwitten. Zo’n structuur ontstaat alleen wanneer de concentratie van virale eiwitten hoog genoeg is om veel van dit soort eiwit-eiwit interacties aan te gaan.

Dat zorgde voor een raadsel. Want om veel virale eiwitten te maken, zijn virusfabrieken nodig. Maar om virusfabrieken te maken, zijn juist veel virale eiwitten nodig. Dit wordt ook wel een “kip-en-ei probleem” genoemd. Tot nu toe was het onduidelijk hoe het RS-virus dit probleem oplost aan het begin van een infectie.

Virussen live volgen

Om dit uit te zoeken, ontwikkelden de onderzoekers een nieuwe geavanceerde microscopie-techniek. Met deze methode konden zij voor het eerst individuele RS-virusdeeltjes volgen in levende cellen, vanaf het moment dat het virus de cel binnenkomt. Ze ontwikkelden een fluorescerend eiwit dat sterk bindt aan het virale RNA, waardoor het oplicht zodra het een cel binnendringt. Zo konden de onderzoekers individuele virus-RNA moleculen zichtbaar maken, al binnen seconden na infectie.

RS-infectie begint met een virusdeeltje dat de cel binnendringt, waarop de genetische informatie van het virus wordt gekopieerd. In het geval van een succesvolle infectie (links) groeit het virale RNA uit tot een virusfabriek door virale eiwitten aan te trekken en te fuseren met andere virale RNAs. Bij een onsuccesvolle infectie (rechts) wordt de virusfabriek niet gebouwd, en worden er geen virale eiwitten geproduceerd. Credit: Dhanushika Ratnayake. Copyright: Hubrecht Institute.

Het RS-virus komt voorbereid de cel binnen

Met deze techniek ontdekten de onderzoekers iets verrassends. Sommige RS-virusdeeltjes bleken al bij binnenkomst een klein “startpakket” bij zich te dragen. Dit startpakket bestaat uit een groep virale eiwitten die al samen zijn opgebouwd rond het virale RNA. De onderzoekers noemen dit een Pre-Replication Center of PRC.

Zo’n startpakket zorgt meteen voor een hoge lokale concentratie virale eiwitten. Daardoor kan snel een virusfabriek ontstaan. Het virus hoeft dus niet vanaf nul te beginnen, maar komt als het ware al voorbereid de cel binnen. Vanuit deze kleine startplek groeien de virusfabrieken verder, doordat ze meer virale eiwitten aantrekken.

Geselecteerde beelden van ‘live’ microscopie van RS-virus infectie. Links: RS-virusdeeltjes (aangegeven met oranje pijl) zonder startpakket treden wel de cel binnen, maar maken geen virale eiwitten en vormen geen virusfabriek. Rechts: RS-virusdeeltjes met startpakket (aangegeven met paarse pijl) vormen wel een virusfabriek (grote stippen in latere tijdspunten). De aanwezigheid van virale eiwitten (aangekleurd met een antistof tegen het virale G eiwit, in roze) geeft aan dat de cel succesvol geinfecteerd is met het RS-virus. Credit: Dhanushika Ratnayake. Copyright: Hubrecht Institute.

Startpakket maakt het verschil

Virusdeeltjes met zo’n startpakket bleken veel succesvoller. Ze begonnen sneller met het kopiëren van hun genetische informatie en maakten meer virale eiwitten. Virusdeeltjes zonder startpakket konden dit niet. Zij maakten nauwelijks virale eiwitten en vormden geen virusfabrieken. De infectie kwam bij deze deeltjes simpelweg tot stilstand.

Van de vele RS-virusdeeltjes waaraan iemand wordt blootgesteld, dringen er maar een paar daadwerkelijk cellen in de luchtwegen binnen. En van die paar heeft maar een klein deel een startpakket bij zich. Het is dus waarschijnlijk dat iemand alleen ziek wordt als zo’n “goed voorbereid” virusdeeltje een cel binnendringt. Ook voor RS-virusdeeltjes uit de luchtwegen van mensen besmet met het RS-virus, verkregen via een samenwerking met het UMC Utrecht, bleek dat slechts een deel van de virusdeeltjes een startpakket meedraagt. Dit bevestigt het belang van dit startpakket voor het ontstaan van een RS-infectie.

Is het startpakket een algemeen mechanisme voor andere virussen?

Deze ontdekking laat zien hoe belangrijk het allereerste moment van een infectie is. Door beter te begrijpen hoe virusfabrieken ontstaan, kunnen onderzoekers in de toekomst misschien manieren vinden om dit proces te blokkeren. Als het startpakket niet kan functioneren, komt het virus nooit op gang. Deze nieuwe inzichten zouden op termijn kunnen bijdragen aan het verbeteren van de behandeling van ernstige virusinfecties.

Het RS-virus is niet het enige virus dat afhankelijk is van virusfabrieken. Andere belangrijke ziekteverwekkers, zoals de virusen die mazelen en bof veroorzaken, zijn afhankelijk van de bouw van soortgelijke virusfabrieken. Mogelijk maken ook deze virussen gebruik van vooraf samengestelde startpakketten. Verder onderzoek moet uitwijzen of dit een algemeen mechanisme is dat door vele virussen wordt gebruikt.

Publicatie

Pre-assembly of biomolecular condensate seeds drives RSV replication. Dhanushika Ratnayake, Marie Galloux*, Sanne Boersma*, Marko Noerenberg*, Christina Sizun, Carlos Sacristan, Julien Sourimant, Anke J. Lakerveld, Anne T. Gelderloos, Leonie Apperloo, Yana Demyanenko, Matthijs J. D. Baars, Rupa Banerjee, Birgit Dreier, Sven Furler, Natalie I. Mazur, Louis J. Bont, Shabaz Mohammed, Andreas Plückthun, Jean-François Éléouët, Geert J. P. L. Kops, Alfredo Castello, Puck B. van Kasteren, Marie-Anne Rameix-Welti & Marvin E. Tanenbaum. Nature, 2025.

* Authors contributed equally

Marvin Tanenbaum is groepsleider bij het Hubrecht Institute, hoogleraar Genexpressiedynamiek aan de TU Delft en Investigator bij Oncode Institute.