Sonnen: Signaaldynamiek

Hoe sturen signaaldynamieken de embryonale ontwikkeling aan?

Somitogenese is de periodieke vorming van somieten – de bouwstenen van wervels en axiale spieren – tijdens de vroege embryonale ontwikkeling. Deze opeenvolgende segmentatie van het presomitisch mesoderm (PSM) wordt gereguleerd door een combinatie van signaalgradiënten en oscillaties. Oscillerende activiteit in de Notch-, Wnt- en FGF-signaalroutes vormt de zogenoemde segmentatieklok, die de timing van somietvorming bepaalt.

Ons werk heeft aangetoond dat cruciale informatie voor periodieke segmentatie niet alleen in de oscillaties zelf ligt, maar in de relatieve timing tussen Wnt- en Notch-signaaloscillaties (Sonnen et al. 2018). Met behulp van single-cell tracking in groeiende muizenembryo’s hebben we bovendien laten zien dat de koppeling van celproliferatie aan deze signaaloscillaties zorgt voor robuuste somietschaling (preprint).

Om deze mechanismen te onderzoeken, maken we gebruik van zowel in vivo modellen als geavanceerde in vitro systemen. Voor vroege ontwikkeling bestuderen we blastocysten en blastoïden om te begrijpen hoe signaaldynamiek de eerste stappen van de embryogenese stuurt, terwijl gastruloïden ons in staat stellen om complexere processen zoals somitogenese te modelleren.

Samen helpen deze benaderingen ons te ontrafelen hoe dynamische signalering patroonvorming en timing tijdens de embryonale ontwikkeling reguleert, en bieden zij inzicht in hoe verstoringen van deze processen kunnen bijdragen aan ziekte.

Hoe sturen signaaldynamieken de homeostase van volwassen weefsels aan?

In volwassen weefsels reguleren signaalroutes celdeling en differentiatie om homeostase te behouden. Een goed bestudeerd voorbeeld is de dunne darm, waar belangrijke signaalroutes die stamcelvernieuwing en differentiatie aansturen zijn geïdentificeerd. De rol van signaaldynamiek in deze processen is echter nog grotendeels onbekend.

De ontwikkeling van organoïd-culturen maakt het nu mogelijk om volwassen weefsels ex vivo te laten groeien en biedt daarmee een gecontroleerd systeem om dynamische regulatie te bestuderen. Door organoïden te combineren met dynamische signaalreporters, real-time imaging en microfluidische perturbaties kunnen we ontrafelen hoe signaaldynamiek weefselhomeostase en regeneratie aanstuurt.

Onze recente preprint laat zien dat deze benaderingen nauwkeurige monitoring en manipulatie van signaalroutes in organoïd-culturen mogelijk maken. Hiermee wordt duidelijk hoe de timing en coördinatie van signalen het onderhoud van weefsels bepalen en hoe verstoringen in deze processen kunnen bijdragen aan kanker.

Hoe beïnvloeden signaaldynamieken ziekteontwikkeling en behandeling?

Signaalroutes reguleren een breed scala aan processen in het lichaam, van embryonale ontwikkeling tot weefselregeneratie en homeostase. Mutaties of verstoringen in deze signaalroutes kunnen leiden tot ontwikkelingsstoornissen of ziekten zoals kanker.

In ons lab onderzoeken we hoe veranderingen in signaaldynamiek bijdragen aan de ontwikkeling van kanker en of deze dynamische eigenschappen kunnen worden benut voor therapie. Met steun van de KWF Kankerbestrijding bestuderen we hoe veranderingen in de timing en coördinatie van signalering tumorgroei en -progressie aandrijven. Door geavanceerde imaging, organoïdmodellen en gerichte verstoring van signaalroutes te combineren, streven we ernaar nieuwe strategieën te ontwikkelen om in te grijpen in kanker op het niveau van ruimtelijke en temporele signaalcontrole.