Credit en copyright: Fleur Vissers 17 december 2025 Oeroude samenwerking tussen signalen tijdens embryonale ontwikkeling – Promotie Jonas Mars Terug naar nieuws Op 17 december heeft Jonas Mars met succes zijn proefschrift verdedigd. Zijn PhD thesis getiteld ‘Evolutionair geconserveerde crosstalk in de ontwikkelingsbiologie’ schreef hij over zijn onderzoek in de Korswagen groep. Hier bestudeerde hij hoe verschillende signaalroutes in cellen met elkaar in verband staan. Specifiek keek hij in de worm C. elegans naar routes die het verplaatsen van cellen regelen tijdens de embryonale ontwikkeling. Hij vergeleek de worm met zoogdieren om te bepalen in hoeverre de interactie tussen signaalroutes bewaard is gebleven in de loop van de evolutie. Crosstalk tussen signaalroutes. Links: twee routes zonder crosstalk. Midden: directe crosstalk, waarbij twee signalen samen een route activeren. Rechts: indirecte crosstalk, waarbij activatie van de ene route nodig is om de andere route te activeren. Credit en copyright: Jonas Mars. Tijdens de embryonale ontwikkeling communiceren cellen continu met elkaar via signalen. Zo wordt geregeld dat cellen de juiste dingen doen, zoals nieuwe cellen vormen door celdeling, bewegen naar een bepaalde plek of specialiseren tot een specifiek celtype. Het versturen, ontvangen en verwerken van deze signalen gebeurt via signaalroutes: ketens van moleculen, meestal eiwitten, die chemische reacties met elkaar aangaan. Signaalroutes worden meestal beschreven als eenvoudige ketens, waarbij één specifiek signaal slechts één specifieke reactie geeft in de cel. Maar veel routes kunnen elkaar onderling stimuleren of remmen. Door deze zogenaamde ‘crosstalk’ ontstaat een complex netwerk van signaalroutes in de cel. Er is nog weinig bekend over hoe deze crosstalk precies werkt. Van worm tot muis Sommige signaalroutes komen al miljoenen jaren voor en zijn dus bewaard gebleven – geconserveerd – tijdens de evolutie. Zo zijn er eiwitten die in zowel muizen als wormen voorkomen en tijdens de ontwikkeling van beide soorten hetzelfde signaal doorgeven. Zou je teruggaan naar de laatste gemeenschappelijke voorouder van worm en muis, dan zou je die eiwitten daar ook terugvinden. Blijkbaar spelen ze zo’n belangrijke rol in de embryonale ontwikkeling dat ze tot op de dag van vandaag bewaard zijn gebleven. Tijdens zijn PhD onderzocht Jonas de crosstalk tussen twee geconserveerde signaalroutes: de Wnt- en Slit-Robo-route. Allebei zijn ze betrokken bij het verplaatsen van cellen, oftewel celmigratie. Hij vergeleek wormen en muizen om te kijken of niet alleen de signaalroutes, maar ook de crosstalk tussen de routes geconserveerd is in de loop van de evolutie. Tegenstrijdige signalen Jonas bestudeerde eerst de interactie tussen verschillende Wnt-routes. Hij deed dat in C. elegans: kleine wormpjes van ongeveer 1 mm lang. De wormen zijn transparant en gemakkelijk genetisch te manipuleren. Daarom zijn ze heel geschikt om celmigratie tijdens de ontwikkeling te volgen. “We wisten al dat verschillende Wnt-routes tegengestelde effecten op celmigratie konden hebben,” zegt Jonas. “Wat we wilden begrijpen was hoe dit ‘tegenspreken’ op moleculair niveau werkt.” Jonas ontdekte dat de Wnt-routes een tegengesteld effect hadden op één enkel eiwit, dat je kunt zien als de motor achter celmigratie. “De ene Wnt-route activeert de motor, terwijl de ander de motor juist remt,” aldus Jonas. Crosstalk in de darm Vervolgens onderzocht Jonas de crosstalk tussen de Wnt- en de Slit-Robo-route, waarvan al bekend was dat ze indirect gekoppeld zijn. Jonas ontdekte dat deze interactie verloopt via het eiwit EVA1C. “Wnt activeert eerst EVA1C, en EVA1C is zelf nodig om de Slit-Robo-signaalroute aan te zetten,” legt Jonas uit. Om erachter te komen of deze crosstalk evolutionair geconserveerd is, vergeleek hij C. elegans met in het lab gekweekte mini-darmen – darmorganoïden – van muizen. “In beide soorten was dezelfde koppeling tussen de signaalroutes aanwezig. Die crosstalk is dus geconserveerd,” zegt Jonas. In de zoogdierdarm lijkt de crosstalk tussen Wnt- en Slit-Robo-signalen ervoor te zorgen dat stamcellen op de juiste plek blijven. “Dit was nog niet eerder gevonden in de zoogdierdarm en er wordt nu verder onderzocht hoe dit precies werkt,” aldus Jonas. Kruisbestuiving Tijdens zijn PhD heeft Jonas ervaren dat crosstalk niet alleen belangrijk is voor cellen, maar ook voor onderzoekers. “Interdisciplinaire samenwerking draagt bij aan wetenschappelijke ontdekkingen. Zo was onderzoek met darmorganoïden voor ons, als C. elegans-lab, echt buiten onze comfortzone, maar hierdoor kregen we wel nieuwe inzichten in de stamcelbiologie van de darm, en bleek dat we al bestaande technieken uit ons lab ook daarop konden toepassen,” vertelt Jonas. “Het laat ook het nut zien van fundamenteel onderzoek: een simpele ontdekking in wormen bleek ons nieuwe inzichten te kunnen geven in de ontwikkeling van zoogdieren.” Andere onderzoeksvelden kunnen ook baat hebben bij zijn resultaten. Zo kan nieuwe kennis over darmstamcellen relevant zijn voor kankerbiologie en is het voor medicijnontwikkeling belangrijk om te weten hoe crosstalk tussen signaalroutes precies werkt, om onbedoelde effecten te voorkomen. Blijven ontdekken Jonas zegt van begin tot eind te hebben genoten van zijn PhD. “Natuurlijk was niet elke dag geweldig, maar ik voelde me helemaal op mijn plek in een fijne onderzoeksomgeving,” zegt hij. Een bijzonder moment was de eerste keer dat hij het EVA1C-eiwit zag in de organoïden. “Ik weet nog dat ik mijn collega’s meteen appte, omdat we hier zoveel moeite in hadden gestoken. Dit gaf het project echt een boost,” aldus Jonas. Een ander hoogtepunt was het behalen van zijn Basiskwalificatie Onderwijs bij de Universiteit Utrecht. “Ik heb daar veel van geleerd, het heeft mijn interesses verbreed en me nieuwe carrièrekansen gegeven voor na mijn PhD,” vertelt hij. Jonas adviseert beginnend PhD-studenten om niet te aarzelen om hulp te vragen. “Aan het begin van mijn PhD voelde het soms eenzaam om aan een project te werken dat voor iedereen in mijn groep, inclusief mezelf, nieuw was. Ik heb veel hulp gekregen bij het opzetten van een onderzoekslijn met organoïden en daar veel van geleerd,” vertelt hij. Tot slot adviseert Jonas om te blijven ontdekken: “Of het nu direct te maken heeft met je PhD-project of niet, denk na over wat je interesseert. Is het een cursus, een Summer School, een lezing, een hobby of iets anders? Ga ervoor. Doe niet ‘alleen’ je onderzoek, maar maak er jouw persoonlijke PhD van.” Na het afronden van zijn PhD is Jonas twee maanden gaan wandelen in de Balkan en heeft hij veel getrailrund door de Nederlandse bossen. Sinds kort is hij junior universitair docent bij de Faculteit Medische Wetenschappen van de Universiteit Utrecht. Hier houdt hij zich bezig met lesgeven over celbiologie, het ontwerpen van lesmateriaal en het begeleiden van een groep bachelorstudenten. Na zijn PhD-verdediging heeft Jonas een lange kerstvakantie in het vooruitzicht.
