13 juni

Promotie Lotte Koopman: Vissen naar genen – functionele genetica van hartritmestoornissen

Terug naar nieuws

Lotte Koopman, uit de groep van Jeroen Bakkers aan het Hubrecht Institute en de groep van Teun de Boer aan het UMC Utrecht, heeft op 13 juni succesvol haar proefschrift verdedigd. Tijdens haar PhD gebruikte Koopman de zebravis om genen te bestuderen die mogelijk betrokken zijn bij hartritmestoornissen in de mens. Dit onderzoek resulteerde in haar proefschrift “Vissen naar genen – Het gebruik van de zebravis om de functionele genetica van hartritmestoornissen te bestuderen”.

Hartritmestoornissen
Elk jaar overleiden miljoenen mensen wereldwijd vanwege een hartritmestoornis die resulteert in plotselinge hartdood. We weten helaas nog niet genoeg over hartritmestoornissen om dit aantal omlaag te brengen. Dit komt vooral door de complexe onderliggende oorzaken van hartritmestoornissen. Het onderzoek van Koopman richtte zich daarom op het identificeren van nieuwe genen die betrokken zijn bij hartritmestoornissen en het ontwikkelen van nieuwe hulpmiddelen om hartritmestoornissen in meer detail te kunnen bestuderen met behulp van de zebravis.

Oog-defecten in het zebravis GNB5 model

Zebravis-symptomen
Een van de genen die Koopman bestudeerde heet GNB5. Ze besloot om dit gen te bestuderen omdat een groep patiënten met hartritmestoornissen en andere symptomen een mutatie, een fout, had in dit gen. Ze maakte daarom een zebravis-model waarin het GNB5 gen defect is, en ontdekte dat deze zebravissen symptomen hebben die erg lijken op die van de patiënten: de zebravissen hebben een erg lage hartslag, problemen met oogbewegingen en problemen met de spieren. Dit laat zien dat de GNB5 mutaties in de patiënten ook echt de oorzaak zijn van de symptomen. Vervolgexperimenten die verder keken naar de elektrische signalen van individuele hartcellen met de GNB5 mutatie lieten zien dat GNB5 erg belangrijk is in de regulatie van het proces dat ervoor zorgt dat de hartslag laag is tijdens rust. Als GNB5 kapot is, is er geen rem meer op dit proces end at zorgt ervoor dat de hartslag extreme laag wordt. In de toekomst zal het zebravis-model verder bestudeerd worden en wordt het wellicht ook gebruikt om medicijnen op grote schaal te testen, zodat daar mogelijk GNB5 patiënten mee geholpen kunnen worden.

Optogenetisch hulpmiddel dat calcium in het zebravissenhart zichtbaar maakt (links de kamer en rechts de boezem van het hart)

Het visualiseren van stroom
Om te bestudreen wat er gebeurt in hartspiercellen tijdens hartritmestoornissen hebben Koopman en haar collega’s twee zogenaamde optogenetische sensoren gebruikt en die zo aangepast dat ze gebruikt konden worden in het hart van de zebravis. Een van die sensoren meet calcium, de andere sensor meet het voltage. Deze optogenetische sensoren zijn moleculaire hulpmiddelen die molecule of processen in individuele cellen kunnen meten en zichtbaar kunnen maken via een fluorescent signal dat je via een microscoop kunt zien en volgen. Calcium en voltage zijn twee erg belangrijke componenten van het hart en zijn betrokken bij hartritme. Daarom kunnen deze optogenetische hulpmiddelen helpen om beter te begrijpen wat er precies misgaat in hartritmestoornissen op het niveau van de cel.

De zebravis als model
Koopman liet met haar promotieonderzoek zien dat andere genen die iets te maken hebben met hartritmestoornissen op een vergelijkbare manier bestudeerd kunnen worden in de zebravis. “De zebravis is een geweldig organisme om hartritmestoornissen mee te modelleren,” zegt Koopman. “Normaal gesproken is het hart erg moeilijk te bestuderen doordat het in de borstkas ligt. De transparantie van zebravissen-embryo’s en -larven in combinatie met de optogenetische hulpmiddelen maken het mogelijk om complexe processen in de cellen van het hart te bestuderen in een levend organisme.”

Tijdens haar promotieonderzoek werkte Lotte Koopman bij het Hubrecht Institute en het UMC Utrecht. Op dit moment past ze haar ervaring toe in haar nieuwe functie bij Single Cell Discoveries, een spin-off bedrijf van het Hubrecht Institute dat single cell sequencing als een service aanbiedt aan andere onderzoekers, ziekenhuizen en bedrijven.

 

 

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Instituut en professor Molecular Cardiogenetics bij het UMC Utrecht.

 

Teun de Boer is assistant professor bij de afdeling Medische Fysiologie van het UMC Utrecht.