10 september

Promotie Joep Beumer – Reconstrueren van de weg naar functionele celtypen met behulp van organoïden

Terug naar nieuws

Joep Beumer, van de groep van Hans Clevers, heeft op 10 september zijn proefschrift getiteld “Reconstrueren van de weg naar functionele celtypen met behulp van organoïden – De vorming en het aanpassen van de diverse functies van de darm” succesvol verdedigd. Beumer onderzocht tijdens zijn promotie de fundamentele principes die bepalen hoe verschillende soorten celtypen in de darm worden gemaakt; specifiek de celtypen die hormonen produceren. En toen SARS-CoV-2 de wereld op zijn kop zette, zette hij zijn modelsysteem in om meer inzicht te verkrijgen in de infectie die het virus veroorzaakt in onze cellen. 

Onze darmen zijn niet alleen verantwoordelijk voor het verteren van voedsel, ze worden ook dagelijks geconfronteerd met ontelbare micro-organismen en zijn het grootste hormoonproducerende orgaan in ons lichaam. Deze hormonen worden geproduceerd door zogenoemde entero-endocriene cellen en kunnen onder andere honger- en verzadigingsgevoelens opwekken, bewegingen van darmspieren coördineren en insulinelevels beïnvloeden. 

Uitdaging

Naar schatting bestaat slechts 1% van de bekleding van de darmen uit entero-endocriene cellen. Daarbij komt dat er tenminste vijf subtypen van deze cellen voorkomen – de een nog zeldzamer dan de ander – die samen meer dan 20 soorten hormonen produceren. Je moet dus naar meer dan 1000 cellen kijken om een specifiek subtype entero-endocriene cel te vinden die ook nog eens een specifiek hormoon produceert. Dit maakt het erg ingewikkeld om te onderzoeken hoe al deze verschillende cellen reageren op het voedsel in je darmen. 

Een mini-darm, of organoïde, met een gigantisch verhoogd aantal entero-endocriene, of hormoonproducerende, cellen. Verschillende hormonen zijn rood, paars en groen gelabeld. De celkernen van alle cellen zijn blauw/groen. Beeld: Joep Beumer, copyright Hubrecht Institute
Minidarmen

Beumer wilde tijdens zijn promotieonderzoek de hormoonproducerende- en andere cellen in de darmen bestuderen. Hiervoor gebruikte hij organoïden, of mini-organen, van de darmen. Deze miniorganen van ongeveer 1mm groot kunnen in het lab ontwikkeld worden uit stamcellen die zich in de darmen bevinden. Tijdens zijn onderzoek heeft Beumer verschillende soorten hormonen gelabeld met verschillende fluorescerende kleuren en is het hem gelukt om het aantal hormoonproducerende cellen in de organoïden te verhogen. Beumer: “Het markeren van alle belangrijke darmhormonen met kleuren stelt ons in staat om een specifieke set entero-endocriene cellen te verzamelen en daarmee kunnen we zelfs de zeldzaamste celtypen onderzoeken”. 

Beumer gebruikte deze methoden om nieuwe receptoren te identificeren die door de cel worden gebruikt om voedsel te detecteren, hun startsein voor het uitscheiden van hormonen.  Ook vond hij mogelijke hormonen die nog niet eerder in de darmen zijn geïdentificeerd. De nieuw ontwikkelde methoden en data maken het mogelijk om op grote schaal te onderzoeken welke moleculen in ons voedsel worden opgepikt, hoe en door welke entero-endocriene cellen dit gebeurt en welke hormonen in respons worden geproduceerd.

Coronavirus

Beumer was klaar om zijn proefschrift te verdedigen eerder dit jaar: zijn proefschrift was gedrukt, de datum geprikt. Maar toen maakte het coronavirus een opmars in Nederland en ging het land in lockdown. In plaats van af te wachten, zagen Beumer en zijn collega’s de mogelijkheid om hun modelsysteem – de minidarmen – in te zetten voor onderzoek naar het coronavirus. Eerdere studies hadden namelijk aangetoond dat sommige coronapatiënten ook maag- en darmproblemen ervaren en het virus kon worden gedetecteerd in de stoelgang. 

Darmorganoïden, de rechter geïnfecteerd met coronavirus SARS-CoV-2. Het coronavirus is wit gekleurd, de organoïden zelf zijn blauw en groen gekleurd. Beeld: Joep Beumer, copyright Hubrecht Institute
Minidarmen infecteren

Samen met virusexperts in Rotterdam, infecteerden Beumer en collega’s de minidarmen met het SARS-CoV-2 virus in het lab. Ze toonden aan dat het virus de darmcellen kan infecteren en zich daar kan vermenigvuldigen. Beumer: “Het was spannend toen we voor het eerst naar de geïnfecteerde minidarmen keken – mijn baas Hans en ik, samen achter de microscoop. Dat doen we normaal niet vaak. Toen we voor het eerst zagen dat er ontzettend veel virusdeeltjes in de cellen van de minidarmen zaten en de hoeveelheid virus bleef toenemen, wisten we: dit is belangrijk, deze kennis moeten we zo snel mogelijk delen”. Het nieuwe modelsysteem maakt het mogelijk voor onderzoekers om de interacties tussen menselijke cellen en het virus in detail te bestuderen in een gecontroleerde omgeving. Beumer en zijn collega’s zijn momenteel bezig met het infecteren van longorganoïden – minilongen – in het lab om de interactie tussen menselijke longcellen en het coronavirus te onderzoeken. 

Wanneer hij wordt gevraagd naar deze plotselinge switch naar het gebruik van zijn organoïdemodel voor onderzoek naar covid-19, licht Beumer zijn motivatie toe: “Als je ook maar iets kunt bijdragen aan het beter begrijpen van het coronavirus, dan vind ik dat het je verantwoordelijkheid is dat ook te doen”. 

 

 

Joep Beumer voltooide zijn promotie in de groep van Hans Clevers, waar hij zal blijven om wat projecten af te ronden. Daarna wil hij uitzoeken wat de mogelijkheden zijn voor het opstarten van een bedrijf dat, op basis van hun eerdere werk, zich richt op onderzoek naar potentiele medicijnen voor metabole ziekten.