11 april

Promotie Javier Frías Aldeguer: Vroege differentiatie tijdens de embryonale ontwikkeling

Terug naar nieuws

Javier Frías Aldeguer van de groep van Nicolas Rivron (Maastricht University en Hubrecht Institute) heeft met success zijn proefschrift “Early differentiation dynamics of the trophoblastic lineage and its cross-communication with the embryo” verdedigd op 11 april. Zijn project was een samenwerking met Clemens van Blitterswijk (Maastricht University) en de groep van Niels Geijsen (Hubrecht Institute). Tijdens zijn promotietraject heeft Frías Aldeguer de eerste differentiatie-gebeurtenis in het embryo bestudeerd. Tijdens deze gebeurtenis wordt het eerste extra-embryonale weefsel gevormd, dat later de placenta zal maken.

Menselijke voortplanting is relatief inefficiënt: maar ongeveer 30% van de bevruchtingen leiden tot de geboorte van een baby. Een van de belangrijkste factoren die hierbij betrokken is, is de implantatie van het embryo in de baarmoeder. Op het moment van implantatie bestaat het embryo uit een buitenste laag, het zogenaamde ‘trophectoderm’, en een groep cellen binnen die laag, de zogenaamde ‘inner cell mass’. De buitenste laag, het tropho-ectoderm, zorgt voor de implantatie. Als er iets misgaat tijdens de implantatie is dat vaak het gevolg van fouten in het trophectoderm.

Vroege embryonale ontwikkeling
Na bevruchting in de muis deelt het eencellige embryo zich een aantal keer om een klompje van 16 identieke cellen te vormen. Daarna vindt de eerste differentiatie plaats; de cellen aan de buitenkant van het embryo zullen het trophectoderm vormen, terwijl de cellen aan de binnenkant van het embryo de inner cell mass vormen. Daarna wordt er een holte gevormd in het embryo, en vanaf dat moment heet het embryo een ‘blastocyste’ (zie figuur). Dit is de structuur die zal implanteren in de baarmoederwand en daar verder zal ontwikkelen. Het trophectoderm zal de placenta vormen en de inner cell mass vormt het embryo zelf en de rest van de extra-embryonale structuren. Het bestuderen van deze eerste differentiatie en de correcte vorming van het trophectoderm is lastig, omdat het plaatsvindt in de baarmoeder, het lastig is om voldoende embryo’s te verzamelen en omdat genetische aanpassing om de functie van genen in dit proces te bestuderen veel tijd kost en moeilijk is om te bereiken.

Vroege embryonale ontwikkeling, van de bevruchte eicel (links) tot de blastocysts (rechts), die bestaat uit het trophectoderm (groen) en de inner cell mass (rood)

Stamcellen
Om deze moelijkheden in ieder geval gedeeltelijk te overwinnen hebben onderzoekers cellijnen gemaakt die in het lab gekweekt kunnen worden. Deze cellijnen lijken erg op de eerste twee celtypes in het embryo. Trophoblast stamcellen lijken op de cellen in het trophectoderm, en embryonale stamcellen lijken op de inner cell mass. Het bestuderen van deze cellijnen zal echter geen informatie geven over de interactie tussen beide celtypes die leidt tot de correcte vorming van beide weefsels.

Blastoids
Omdat er meer complexe modellen nodig waren voor het bestuderen van vroege embryonale ontwikkeling en het vormen van het trophectoderm, ontwikkelden Frías Aldeguer en zijn collega’s een methode om blastocyste-achtige structuren te maken in het lab. Deze structuren noemen ze ‘blastoids’ en ze worden gevormd door de trophoblast stamcellen en de embryonale stamcellen in een kweekschaaltje bij elkaar te voegen. De zo gevormde blastoids lijken erg op de blastocystes tijdens de embryonale ontwikkeling, zowel in functie als in uiterlijk (zie figuur). De blastoids kunnen teruggeplaatst worden in de baarmoeder van muizen, maar zijn nog niet in staat om daar voor langere tijd verder te ontwikkelen.

Blastoids (links) lijken heel erg op blastocystes (rechts)

Toekomstperspectief
De blastoids die door Frías Aldeguer en zijn collega’s zijn ontwikkeld kunnen gebruikt worden om verschillende aspecten van de vroege embryonale ontwikkeling te bestuderen. De ontwikkelingsprocessen die betrokken zijn bij het vormen van de eerste twee celtypes kan in detail bestudeerd worden en we kunnen meer inzicht verkrijgen in de factoren die belangrijk zijn voor een succesvolle implantatie van het embryo. Daarnaast zouden de blastoids in de toekomst gebruikt kunnen worden voor toxicologische studies, waarin onderzocht wordt welke stoffen precies toxisch zijn voor een vroeg embryo, welke misschien wel goed zijn voor de ontwikkeling, en waarom dan. Een groot voordeel van het gebruik van blastoids is dat ze in grote aantallen gemaakt kunnen worden, waardoor je veel verschillende genen kan onderzoeken die betrokken zijn bij de vroege ontwikkeling, en ook grootschalige toxicologische studies kunt uitvoeren. In de toekomst zal dit onderzoek hopelijk leiden tot vooruitgang in de voortplantingsbiologie en helpen met het vergroten van de kans op een succesvolle zwangerschap, bijvoorbeeld voor stellen die een IVF-procedure ondergaan.

Het promotieonderzoek van Javier Frías Aldeguer was een samenwerking tussen onderzoekers van het MERLN Instituut in Maastricht en het Hubrecht Institute in Utrecht. Het onderzoeksveld van artificiële embryologie is een nieuw en spannend onderzoeksveld, waarin dit soort samenwerkingen essentieel zijn voor het ontwikkelen van nieuwe modellen en protocollen. Frías Aldeguer en zijn collega’s waren in staat om nieuwe protocollen te ontwikkelen die geholpen hebben het kweken van embryo-achtige structuren, genaamd blastoids, die een waardevol gereedschap zullen zijn voor het verder bestuderen van embryonale ontwikkeling in de toekomst.

 

 

Nicolas Rivron is groepsleider bij het Hubrecht Institute in Utrecht en het MERLN Instituut in Maastricht.

 

Clemens van Blitterswijk is professor Tissue Engineering en voormalig directeur van het MERLN Instituut in Maastricht.

 

 

Niels Geijsen is groepsleider bij het Hubrecht Instituut en professor of Regenerative Medicine bij de Universiteit Utrecht.