PI3K-pathway bepaalt overleving van bloedstamcellen

Het PTEN-gen is een zogenoemd tumorsuppressor-gen. Het verhindert onbeperkte celdeling, een proces dat aan de basis staat van kanker. PTEN controleert namelijk verschillende signalerings-pathways die onder andere zorgen voor celdeling, waaronder de Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway. Wanneer er mutaties zijn in PTEN, raakt de PI3K-pathway overactief, waardoor celdeling toeneemt. Veel patiënten met kanker hebben mutaties in het PTEN-gen.

Exploderende cellen

In deze nieuwe studie, gepubliceerd in Oncogene, onderzochten de wetenschappers uit de groep van Den Hertog het effect van (mutaties in) pten op de overleving van bloedstamcellen in zebravisembryo’s. Ze zagen in de zebravissen met mutaties in pten dat een deel van de bloedstamcellen explodeerde. Dit gebeurde tijdens het proces waarin bloedstamcellen gevormd worden vanuit de aorta; een fase binnen de bloedvorming – ook wel hematopoëse genoemd. De dood van de stamcellen werd voorkomen wanneer de onderzoekers de activiteit van de PI3K-pathway inhibeerden in de zebravis-mutanten. “Tot onze verbazing zorgde inhibitie van de PI3K-pathway in zebravissen zonder mutaties echter ook voor de dood van een deel van de stamcellen,” vertelt Sasja Blokzijl-Franke, eerste auteur op de paper.

Video 1. Sommige bloedstamcellen in zebrvis embryo’s met mutaties in pten exploderen tijdens hun ontstaan. Het filmpje toont een deel van de aorta van een mutant embryo zonder pten van 35-48 uur. De bloedvatcellen maken GFP en zijn fluorescent. De cel links in het filmpje is een bloedstamcel die zich losmaakt uit de aorta, deelt en wat rondbeweegt. De cel rechts maakt zich ook los uit de aorta en explodeert vervolgens. Dit komt praktisch nooit voor in wildtype embryo’s. De beweging van de cellen is gevolgd en het verloop is in kleur weergegeven. Credit: Suma Choorapoikayil Copyright: Hubrecht Institute.

Overlevende bloedstamcellen

Aan de hand van deze resultaten concluderen de onderzoekers dat de mate van activiteit van de PI3K-pathway bepaalt of de bloedstamcellen overleven. Zowel te veel als te weinig activiteit van deze pathway zorgt voor de dood van een deel van de stamcellen. “Na verloop van tijd zien we dan dat verlaagde activiteit van PI3K uiteindelijk zorgt voor meer bloedstamcellen, terwijl verhoogde activiteit een tegenovergesteld effect heeft,” zegt Blokzijl-Franke. “Ook lijkt het alsof er al vroeg subtiele verschillen bestaan tussen bloedstamcellen in zebravisembryo’s. De ene cel heeft net wat meer stamcel-achtige eigenschappen dan de ander.”

Stamceltherapieën

Samenvattend, de PI3K pathway is verantwoordelijk voor de nauwe regulatie van de overleving van bloedstamcellen. Ook beïnvloedt de pathway de mate waarin bloedstamcellen specifieke stamceleigenschappen bezitten. De resultaten geven inzicht in de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan kanker en dragen op de lange termijn bij aan de ontwikkeling van stamceltherapieën.

Publicatie

Blokzijl-Franke, S., Ponsioen, B., Schulte-Merker, S., Philippe Herbomel, Karima Kissa, Suma Choorapoikayil & Jeroen den Hertog.  Phosphatidylinositol-3 kinase signaling controls survival and stemness of hematopoietic stem and progenitor cells. Oncogene (2021).