It’s a wrap: Hoe cellen nieuw gemaakt DNA inpakken – Promotie Giulia Ricci

Ons lichaam produceert voortdurend nieuwe cellen voor groei en weefselreparatie door middel van celdeling. DNA is compact verpakt in chromosomen zodat het in de celkern past. Hiervoor wordt DNA om histon-eiwitten gewikkeld, om structurele eenheden te vormen die nucleosomen worden genoemd. Een groot aantal van deze nucleosomen vormt samen chromatine. Voordat een cel zich deelt, moet het DNA gekopieerd worden en moet de chromatinestructuur opnieuw worden opgebouwd. Dit zorgt ervoor dat de twee dochtercellen na de deling precies hetzelfde DNA krijgen en dat de erfelijke patronen van genregulatie behouden blijven. Deze erfelijke patronen van genregulatie worden ook wel het epigenoom genoemd.

Nieuwe nucleosomen

Om DNA-replicatie mogelijk te maken, wordt de chromatine structuur tijdelijk verstoord. De twee originele DNA-strengen worden gescheiden, zodat voor beide een complementaire streng kan worden gemaakt. Wanneer dit voltooid is, wordt het nieuwe DNA onmiddellijk rond histonen gewikkeld, waardoor nieuwe nucleosomen voor beide dochtercellen worden gevormd en de chromatinestructuur wordt hersteld. Belangrijke moleculen in dit proces zijn histon-chaperonnes. Giulia richtte haar onderzoek op Chromatin Assembly Factor-1 (CAF-1), één specifieke histon-chaperonne die verantwoordelijk is voor het koppelen van de histonen aan het nieuw aangemaakte DNA, zodat chromatine snel kan worden hersteld.

“Als het samenstellen van nucleosomen niet nauw gekoppeld is aan DNA-replicatie, kan dit een negatieve invloed hebben op de stabiliteit van het genoom en de transcriptieprocessen,” legt Giulia uit. Ze onderzocht hoe CAF-1 het samenstellen van nucleosomen coördineert tijden DNA-replicatie, en wat er gebeurt als deze coördinatie mislukt.

Symmetrische strengservice

Giulia onderzocht of de door CAF-1 bemiddelde samenstelling van nucleosomen gelijkmatig gekoppeld is aan beide nieuw aangemaakte DNA strengen. Ze stelde vast dat dit proces symmetrisch is: de histon-chaperonne plaatst histonen gelijkmatig op beide strengen, wat aangeeft dat het herstel van de chromatinestructuur niet tot streng-specifieke verschillen leidt.

De histon-chaperonne: een belangrijke beveiliger van het epigenoom

Giulia onderzocht wat er gebeurt tijdens het samenstellen van nucleosomen wanneer CAF-1 niet werkt. Ze ontdekte dat wanneer deze histon-chaperonne afwezig is, problemen al heel vroeg optreden: nog voordat de cel haar gebruikelijke noodresponssystemen activeert vertraagt het DNA-kopieerproces, wordt het herstel van chromatine verstoord en verandert de genexpressie. Het eiwit p53, dat fungeert als waakhond van cel, merkt deze problemen op en stopt de celdeling. Deze bevindingen benadrukken de belangrijke rol van CAF-1 bij het waarborgen van de integriteit van het epigenoom en de celdeling. Bovendien ontdekte Giulia dat sommige functionele interacties van CAF-1 onmisbaar zijn voor het in stand houden van de DNA-replicatie, terwijl andere dat niet zijn: de verschillende rollen van CAF-1 zijn mechanistisch te scheiden.

Fundamentele wetenschap als brandstof

Giulia’s werk richtte zich op het blootleggen van fundamentele cellulaire mechanismen, die niet direct te maken hebben met een specifieke ziekte. Zij zag dit als een deel van de schoonheid van fundamenteel onderzoek: het nastreven van meer kennis omwille van de kennis zelf, zonder te weten wat de toekomstige impact ervan zal zijn. “Ik ben er sterk van overtuigd dat fundamentele wetenschap de basis vormt die al het andere onderzoek mogelijk maakt,” vertelt Giulia.

Een reis vol zelfrelflectie

Giulia is blij met hoe haar promotiereis heeft uitgepakt en is dankbaar voor de voortdurende steun van haar begeleider Francesca Mattiroli en de collega’s in haar lab. Eén van de hoogtepunten van haar PhD was de mogelijkheid om haar eigen werk te publiceren en te presenteren: “Ons eigen werk presenteren aan de wetenschappelijke gemeenschap was een grote verantwoordelijkheid, maar ook ontzettend leuk,” herinnert Giulia zich.

Giulia benadrukt dat een PhD onvermijdelijk zowel persoonlijke als academische uitdagingen met zich meebrengt. “Wetenschap vereist toewijding en motivatie, maar ook het leren functioneren te midden van meerdere verantwoordelijkheden, jezelf vertrouwen en niet bang zijn voor mislukkingen.” Soms vond Giulia het moeilijk om zichzelf niet te laten definiëren door haar werk. “Als je diep betrokken bent dan voelen tegenslagen persoonlijk en is loslaten moeilijk. Het vergt bewuste inspanning en perspectief om daar goed mee om te gaan,” vat ze samen.

Aan studenten die een PhD overwegen, geeft Giulia het volgende advies: “Als je nieuwsgierig bent en van uitdagingen houdt, is een PhD misschien iets voor jou.” Ze voegt toe dat het kiezen van het juiste lab cruciaal is: “Werken bij het Hubrecht Instituut met mijn begeleider en team heeft het verschil gemaakt!”