Klaar voor de start: hoe de genetische code de startplek voor eiwitproductie aanwijst – Promotie Bram Verhagen

Alle genetische informatie van een organisme is opgeslagen in DNA. Je kan het DNA vergelijken met een kookboek, waar een heleboel recepten in staan voor verschillende eiwitten. Eiwitten voeren allerlei belangrijke taken uit in cellen, sommigen helpen bijvoorbeeld bij het afbreken van suiker, en anderen hebben een belangrijke transportfunctie in de cel. Om een eiwit te maken wordt er eerst een kopie van een deel van het DNA gemaakt: het mRNA. Deze kopie wordt gebruikt door ribosomen, die je in deze vergelijking kunt zien als de koks. Zij zetten de recepten in mRNAs om in gerechten, de eiwitten. De genetische informatie in DNA en mRNA bestaat uit nucleotiden, een soort letters die samen de ‘recepten’ vormen. De volgorde van deze nucleotiden, de sequentie, bepaalt welk eiwit wordt gemaakt. Ribosomen gebruiken alleen een specifiek deel van het mRNA, de coderende sequentie voor het maken van een eiwit. Het is echter niet altijd duidelijk waar deze sequentie begint. Als het ribosoom niet de juiste start herkent, veroorzaakt dit problemen. Zo kunnen er bijvoorbeeld ingekorte eiwitten, met andere functionaliteit, worden geproduceerd wanneer het ribosoom de correcte start mist.

Belangrijk hulpmiddel?

Uit eerder onderzoek is gebleken dat er een specifieke genetische code is in mRNAs die ribosomen helpt de start van de coderende sequentie te herkennen. Deze ‘Kozak sequentie’ verhoogt daarmee dus de correcte eiwitproductie door de ribosomen. Dit klinkt als een heel belangrijk hulpmiddel, maar toch zijn er veel mRNAs die geen Kozak sequentie bevatten. “Wat ons opviel was dat maar een klein gedeelte van alle mRNA de Kozak sequentie bevat,” vertelt Verhagen, “dit leidde tot een aantal interessante vragen”: Waarom gebruiken niet alle genen de Kozak sequentie? Is deze sequentie wel echt nodig om het begin van de coderende sequentie goed te herkennen? Zijn er andere stukken in het mRNA die ribosomen helpen bij het vinden van het begin van de coderende sequentie? Dit zijn de vragen waar Verhagen zich tijdens zijn promotietraject mee bezig hield.

Scanner onthult meer hulpmiddelen

Om deze vragen te onderzoeken heeft Verhagen “RiboScan” ontwikkeld. RiboScan is een nieuwe techniek die gebruikt kan worden om te meten hoe goed ribosomen zijn in het herkennen van het beginpunt van de coderende sequentie. Met zijn PhD-onderzoek toont Verhagen aan dat de Kozak sequentie niet het enige hulpmiddel is waar ribosomen gebruik van maken om de juiste start van de coderende sequentie te herkennen. Ook andere stukken genetische code binnen het mRNA kunnen helpen om het startpunt van de coderende sequentie te vinden, óók wanneer er wel een Kozak sequentie aanwezig is in het mRNA.

Verhagen ontdekte in zijn onderzoek dat er ook binnen de coderende sequentie, stukken genetische code zijn die invloed kunnen hebben op hoe goed ribosomen het startpunt herkennen. “De coderende sequentie is dus niet alleen maar een blauwdruk voor het maken voor eiwitten, maar heeft ook extra functies zoals het reguleren van de hoeveelheid eiwitten die er gemaakt wordt” aldus Verhagen.

Medicijnen, mutaties en meer

Omdat alle eiwitten alleen correct gemaakt kunnen worden wanneer het ribosoom de juiste start van de coderende sequentie herkent, zijn de mogelijke toepassingen ook erg breed. Eén mogelijke toepassing van de resultaten van dit onderzoek is het efficiënter maken van het produceren van eiwitten voor medische en/of industriële doeleinden. De in dit onderzoek nieuw ontdekte stukken genetische code kunnen worden gebruikt om mRNA te verbeteren, waardoor ribosomen efficiënter de genetische informatie kunnen omzetten naar eiwitten. Dit kan voordelen bieden bij de productie van medicijnen, die kunnen bestaan uit eiwitten. Verder kan de kennis uit dit onderzoek gebruikt worden om te bepalen wat het effect van mutaties rond de start van de coderende sequentie is op eiwitproductie. Dit kan ons een beter beeld geven van bepaalde ziektes.

Samenwerking en het onbekende

Eén van de grootste uitdagingen, tevens een grote drijfveer, voor Verhagen tijdens zijn PhD was het onderzoeken van iets waar nog nooit onderzoek naar is gedaan. Hij vertelt dat er daardoor tijdens zijn onderzoek soms niemand was die hem kon uitleggen waarom een experiment niet werkte. Maar dat het ook voldoening gaf wanneer er uiteindelijk toch nieuwe inzichten uit kwamen. Daarnaast kon Verhagen steun halen uit samenwerkingen met anderen: “Ze hebben vaak geleid tot blijvende vriendschappen die ik zeer waardeer” vertelt Verhagen. Hij vertelt over zijn samenwerking met een onderzoeksgroep in Göttingen die bezig is met een model dat de interactie tussen ribosoom en mRNA weergeeft. Verder kijkt Verhagen terug op zijn samenwerking met de onderzoeksgroep van Jeroen de Ridder bij het UMC Utrecht die AI gebruikt om inzicht te krijgen in grote datasets die hij tijdens zijn PhD verzamelde. Tenslotte vertelt Verhagen over zijn collega’s bij het Hubrecht die altijd bereid waren om naar zijn verhaal te luisteren en input wilden geven. Als laatste wil Verhagen aspirerende en beginnende PhD’ers op het hart drukken: “Geef niet op en blijf nieuwsgierig, een PhD is een marathon, de aanhouder wint!”

Bram gaat zijn PhD vieren met een etentje met zijn familie, paranimfen en Marvin Tanenbaum. Daarna geeft hij een feest voor vrienden, familie en (oud-)collega’s in een café. Bram kijkt uit naar zijn vakantie naar Canada en zal daarna zijn carrière als onderzoeker voortzetten als postdoc, eerst nog even bij Marvin Tanenbaum en vervolgens in de groep van Arnaud Krebs bij EMBL Heidelberg.