Nieuwe immuunfunctie van gespecialiseerde darmcellen met mogelijke rol bij coeliakie ontdekt

De oppervlakte van de dunne darm is bedekt met microvilli, kleine vingervormige uitsteeksels waarmee de darm voedingsstoffen opneemt. Deze microvilli vergroten de oppervlakte die beschikbaar is voor opname. De darm zit ook vol met microben, de meeste zijn onschadelijk of nuttig, maar sommigen kunnen ziektes veroorzaken. Om ons te beschermen, heeft de dunne darm gespecialiseerde cellen, microfoldcellen of M-cellen genaamd. Deze cellen bevinden zich in het slijmvlies van de darm en spelen een belangrijke rol in de immuunrespons. M-cellen hebben een glad oppervlak met minder microvilli, waardoor ze bacteriën en andere antigenen kunnen herkennen en deze vanuit de darmholte kunnen doorgeven naar immuuncellen dieper in het weefsel. De meeste huidige kennis over M-cellen is afkomstig uit studies met muizen, dus was het tot nu toe onduidelijk of menselijke M-cellen op dezelfde manier werken of aanvullende functies hebben.

Menselijke M-celorganoïden bieden nieuwe onderzoeksmogelijkheden

Om deze vraag te beantwoorden, gebruikten de onderzoekers menselijke darmorganoïden: miniscule, in het laboratorium gekweekte versies van de darm. Ze verrijkten M-cellen in deze organoïden door omstandigheden van de celkweek aan te passen. Met behulp van hoge-resolutie-elektronenmicroscopie, uitgevoerd door het Microscopy CORE Lab van de Universiteit Maastricht, werd bevestigd dat de in het laboratorium gekweekte M-cellen minder microvilli hebben, een belangrijk kenmerk van M-cellen. Dankzij deze organoïden kon het onderzoeksteam menselijke M-cellen bestuderen en hun functie vergelijken met die van muizen.

Menselijke M-cellen presenteren antigenen

De onderzoekers ontdekten dat expressie van het gen ICAM2 gebruikt kan worden om M-cellen te identificeren die nog in ontwikkeling zijn. Door ICAM2 te combineren met twee andere (al bekende) M-celmerkers (SPIB en GP2) konden ze M-cellen in de organoïden opdelen in vroege, ontvolgroeide en volledig ontwikkelde groeistadia. Zo konden ze volgen hoe menselijke M-cellen in de loop van de tijd groeien en veranderen. Hieruit leerden ze dat de ontwikkeling van menselijke M-cellen afhankelijk is van bepaalde factoren die ook cruciaal zijn voor dendritische cellen, gespecialiseerde immuuncellen. Na verder onderzoek ontdekte het team dat menselijke M-cellen sterk lijken op deze immuuncellen: ze hebben veel genen gemeen, waaronder MHC-II, en vervullen een vergelijkbare antigeen-presenterende functie.

“De antigeen-presenterende functie van menselijke M-cellen verraste ons,” zegt co-eerste auteur Daisong Wang. “Deze functie komt normal gesproken alleen voor bij professionele antigeen-presenterende immuuncellen. M-cellen van muizen kunnen dit niet, dus dit is een duidelijk verschil tussen soorten.” Menselijke M-cellen transporteren niet alleen antigenen door de darmwand, zoals M-cellen van muizen, maar presenteren ze direct aan witte bloedcellen, T-helpercellen, die het immuunsysteem activeren.

Menselijke M cellen kunnen coeliakie helpen veroorzaken

Het team onderzocht vervolgens of menselijke M-cellen ook glutenantigenen kunnen presenteren. Deze antigenen zijn resistent tegen vertering en kunnen een ontstekingsreactie van het immuunsysteem veroorzaken, wat gebeurt bij mensen met coeliakie. Met steun van Chugai Pharmaceutical gebruikten de onderzoekers een speciaal antilichaam die gepresenteerde glutenantigenen kan herkennen. Ze ontdekten dat dat menselijke M-cellen gluten kunnen opnemen, afbreken en de antigenen kunnen presenteren aan T-cellen in experimenten waarin beide celtypes samen werden gekweekt.

“Omdat dit process lijkt op de eerste stappen van coeliakie, suggereren deze resultaten dat M-cellen een centrale rol kunnen spelen bij de ziekte,” legt co-eerste autheur Sangho Lim uit. Deze bevinding voegt zich bij een lange geschiedenis van ontdekkingen op het gebied van coeliakie in Utrecht. Tijdens de Tweede Wereldoorlog constateerde de Nederlandse kinderarts W.K. Dicke dat kinderen met coeliakie minder klachten hadden tijdens de Hongerwinter, toen tarwe schaars was en brood nauwelijks verkrijgbaar was. Toen ze na de oorlog weer voor het eerst brood kregen, verslechterde hun toestand. Dicke behaalde zijn doctoraat aan de Universiteit Utrecht met een casestudy van kinderen met coeliakie.

Beter inzicht in de afweer van de darm

De nieuwe ontdekte functie van M-cellen kan ons helpen om aandoeningen te begrijpen waarbij het immuunsysteem uit balans is, zoals voedselgevoeligheden, chronische darmontstekingen en aandoeningen gerelateerd aan het microbioom. Omdat het team gluten-specifieke reacties kon nabootsen, kan dit werk ook toekomstig onderzoek naar coeliakie ondersteunen.

Vervolgonderzoek moet laten zien hoe M-cellen zich gedragen in echt darmweefsel en hoe zij samenwerken met andere celtypes. De onderzoekers hopen dat deze inzichten zullen bijdragen aan nieuwe ideeën voor diagnostiek of behandelingen. “Door nieuwe eigenschappen van menselijke M-cellen te laten zien, bieden we een basis voor verdiepend onderzoek naar de afweer in de darm”, zegt Daisong Wang. “Onze datasets zijn beschikbaar voor alle onderzoekers.”

Publicatie

Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen. Daisong Wang*, Sangho Lim*, Willine J. van de Wetering, Carmen Lopez-Iglesias, Yuu Okura, Yuri Teranishi-Ikawa, Akihiko Mizoroki, Willem Kasper Spoelstra, Talya Dayton, Gijs J. F. van Son, Apollo Pronk, Niels Smakman, Gieneke B.C. Gonera-de Jong, Sebo Withoff, Iris H. Jonkers, Jeroen S. van Zon, Sander J. Tans, Peter J. Peters, Johan H. van Es and Hans Clevers (*co-first author). Nature, 2025.