EMBO paper over interstrand crosslink repair

De Puck Knipscheer group heeft vandaag een paper gepubliceerd in het EMBO journal over interstrand crosslink repair, met de titel “recruitment and positioning determine the specific role of the XPF-ERCC1 endonuclease in interstrand crosslink repair”

XPF-ERCC1 is een belangrijk enzym dat DNA knipt tijdens de reparatie van verschillende typen DNA schade. Wanneer dit enzym gemuteerd is, kan dit leiden tot verschillende ziektes. Men gaat ervan uit dat de mutaties die een specifieke ziekte veroorzaken het gevolg zijn van een defect in reparatie van een specifiek type schade. Echter, het is niet duidelijk hoe bepaalde mutaties bepaalde DNA reparatie routes precies beïnvloeden. In dit paper wordt de specifieke rol van XPF-ERCC1 in de reparatie van DNA interstrand crosslinks (ICLs) bestudeerd. Eerst zijn er verschillende mutaties geïdentificeerd die een defect in ICL reparatie veroorzaken maar niet in andere DNA reparatie mechanismen waarbij XPF-ERCC1 betrokken is. Twee van deze zogenaamde ‘separation of function’ mutaties voorkomen een correcte binding met het eiwit SLX4. SLX4 is nodig om XPF-ERCC1 naar de ICL toe te brengen en door deze mutaties kan XPF-ERCC1 niet op de juiste plek komen. Mutaties in het actieve knip- of nuclease-domain hadden geen effect op de lokalisatie van XPF-ERCC1 maar voorkomen wel het knippen van het DNA. Dit is hoogstwaarschijnlijk omdat ze het juiste DNA substraat niet meer kunnen herkennen. Onze data ondersteunt een model waarin de ICL reparatie-specifieke functie van XPF-ERCC1 bepaald wordt door verschillende domeinen van het eiwit en gebaseerd is op lokalisatie, positionering  en herkenning van het substraat.

Het hele paper kan je hier lezen: