Eén jaar groepsleider: Miguel Leung blikt terug op zijn eerste jaar bij het Hubrecht Instituut

Terug naar nieuws

Een jaar nadat hij zijn onderzoeksgroep startte bij het Hubrecht Instituut, vroegen we Miguel Leung om terug te kijken op het opzetten van zijn ontdekkingsgedreven onderzoekslab. Zijn groep gebruikt structuurbiologie om voortplanting en microbiële diversiteit te onderzoeken op atomaire schaal, uitgaande van een ogenschijnlijk eenvoudige vraag: hoe ziet het eruit?

Vertel ons over de weg die je hebt afgelegd voordat je vorig jaar bij ons kwam werken. Hoe ben je bij Hubrecht Instituut terechtgekomen?

Ik ben opgegroeid op de Filipijnen en heb daar moleculaire biologie en biotechnologie gestudeerd voor mijn bachelor. Voor mijn promotie ging ik naar het Verenigd Koninkrijk, waar ik me specialiseerde in de klassieke structuurbiologie aan de Universiteit van Oxford: eerst in eiwitbiochemie en later in cryo-elektronenmicroscopie. Daarna volgde ik een van mijn promotoren naar de Universteit Utrecht voor mijn postdoc. Toen de kans bij het Hubrecht zich voordeed, wist ik niet zeker of ik er goed zou passen, omdat mijn werk nogal afwijkt van de hoofdthema’s van het instituut. Maar na een jaar zie ik dat juist die verschillen een kracht zijn. Het heeft me de kans gegeven om breder na te denken over waar structuurbiologie een verschil kan maken.

Wat sprak je aan in het Hubrecht Instituut?

Vooral de omvang en de cultuur. Het instituut is klein genoeg om bijna iedereen te kennen, en dat zorgt voor een sterk gemeenschapsgevoel. Ik waardeer dat groepsleiders allemaal aan heel verschillende thema’s werken. Het is fijn om ergens te werken waar niet te veel structuurbiologiegroepen naast elkaar zitten, zodat gesprekken me juist uitdagen buiten mijn eigen vakgebied. De cultuur is bovendien erg open: als je een nieuw idee hebt en het goed kunt onderbouwen, zullen mensen je steunen, ook als het wat ongebruikelijk is. En zonder hoge onderwijslast blijft er veel ruimte over voor onderzoek.

Wat is de focus van je onderzoek?

De kern van mijn lab draait om één simpele vraag: hoe ziet het eruit? Voor ons betekent dat: tot op atomaire schaal. Structuurbiologie is het vakgebied binnen de biologie dat zich bezighoudt met de driedimensionale architectuur van moleculen, zoals eiwitten. Met cryo-elektronenmicroscopie bestuderen we eiwitcomplexen die moeilijk te onderzoeken zijn met andere technieken. Waar veel onderzoek begint met een hypothese, beginnen wij met kijken.

Met cryo-EM met een voldoende hoge resolutie kunnen we zelfs de zijketens van aminozuren zien en zo een eiwit als het ware aflezen uit zijn structuur. Dit wordt ook wel visuele proteomica genoemd. Voor systemen die lastig genetisch te manipuleren zijn, zoals geslachtscellen of protisten, kan die aanpak onverwachte eiwitten blootleggen die in de structuur verborgen zitten. Om deze reden is resolutie erg belangrijk voor ons: vergelijk het met het omwikkelen van een voorwerp met vershoudfolie. Hoe strakker je wikkelt, hoe meer details je ziet.

Welke kernvragen probeer je te beantwoorden?

Ons doel is om met behulp van structuurbiologie slecht begrepen eiwitcomplexen beter in kaart te brengen. Op dit moment hebben we twee hoofdrichtingen. Het ene is vroege ontwikkeling: we kijken verder dan spermacellen (waar ik tijdens mijn postdoc aan werkte), en gaan richting eicellen en vroege embryo’s. Deze systemen zijn fundamenteel voor het leven, maar genetisch lastig te manipuleren. Het andere onderwerp is de diversiteit van het cytoskelet in microbiële eukaryoten, of protisten, die een buitengewone variatie in hun cytoskeletstructuren laten zien. Ze komen voor in vele, meestal eencellige vormen, zoals algen, amoeben en flagellaten. Ze leven in de bodem en in het water, en sommige leven als parasieten die ziekten kunnen veroorzaken. Ze zijn ecologisch en medisch belangrijk, maar we weten nog maar weinig over hun moleculaire biologie.

In beide richtingen draait het uiteindelijk om dezelfde vraag: hoe worden belangrijke bouwstenen van de cel, zoals microtubuli en actine, aangepast door op elkaar inwerkende eiwitten om zoveel verscheidenheid aan gespecialiseerde vormen en functies mogelijk te maken?

Wanneer is een resultaat voor jou interessant?

Voor mij wordt iets pas echt interessant wanneer we een structuur kunnen vastleggen. Cryo-EM bevriest monsters zo snel dat er geen ijskristallen ontstaan, waardoor we ze direct kunnen bekijken zonder kleurstoffen of fixatieven. Het nadeel is dat de data ruis bevatten, omdat biologische materialen elektronen slecht verstrooien. Dat lossen we op door veel kopieën van hetzelfde object te middelen. Dit werkt het beste als het monster in grote hoeveelheden aanwezig is, en als het geordend is. Het is een bijzonder moment wanneer je een nieuw monster in de microscoop legt en plotseling orde ziet verschijnen. Het voelt alsof je op onderzoeksexpeditie gaat, maar dan met de microscoop.

De Leung Groep voor het Hubrecht Instituut

Hoe was je eerste jaar als groepsleider?

Leuk, maar ook een beetje spannend. De grootste verandering was de stap van zelfstandig onderzoeker naar groepsleider. Voorheen kon ik dagenlang in de data duiken en dan terugkomen met een structuur of een paper. Nu zijn er mensen die dagelijks op me rekenen. We begonnen met alleen een technicus, maar binnen enkele maanden kwamen er een postdoc en een PhD student bij, en inmiddels ook nog twee studenten. Een hoogtepunt was om te zien hoe de groep vorm kreeg en om die nieuwsgierigheid te delen terwijl we gezamenlijk op onderzoek uitgingen. Ik hoop mijn intuïtie voor het hele werkproces door te geven aan mijn teamleden: hoe je de monstervoorbereiding en gegevensverzameling in goede banen kunt leiden als er talloze variabelen meespelen.

De grootste uitdaging is focus houden. Er zijn zoveel fascinerende systemen dat het verleidelijk is om alles te bekijken. Maar tijd en middelen zijn beperkt, dus ik moet zorgvuldig overwegen wat we wel en niet oppakken.

Wat motiveert je op moeilijke dagen?

Ik herinner mezelf er altijd aan wat voor voorrecht het is om wetenschap op dit niveau te mogen doen. Veel getalenteerde mensen krijgen nooit die kans, dus ik voel me bevoorrecht en wil deze middelen inzetten om vragen te onderzoeken waar ik echt in geloof. Op moeilijke dagen helpt dat perspectief: dit werk is per definitie onvoorspelbaar, anders dan een doorsnee kantoorbaan, en dat maakt fundamenteel onderzoek juist zo bijzonder. Hier kunnen we het onbekende verkennen.

Naast nieuwe ontdekkingen besteden we ook veel aandacht aan het verbeteren van onze methoden: van monsterbereiding tot microscopie en data-analyse. Dat is minstens zo belangrijk, want daardoor kunnen we dingen zichtbaar maken die nog nooit eerder zijn gezien. Breng ons een interessant monster, en wij vinden een manier om het helder in beeld te krijgen.

Als je geen onderzoeker was, wat zou je dan doen?

Waarschijnlijk iets dat nog steeds met biodiversiteit te maken heeft. Als kind droomde ik ervan paleontoloog te worden, maar nu zou ik me ook een veldbioloog of een baan in een museum kunnen voorstellen. Ik heb altijd al van de diversiteit van het leven gehouden, en op een bepaalde manier is mijn onderzoek daar een verlengstuk van, alleen bekijk ik het nu op atomaire schaal.