Credit: Juan Garaycoechea. Copyright: Hubrecht Instituut. 4 februari 2026 Hoe beperken cellen de schadelijke effecten van DNA-schade die van nature optreedt? Terug naar nieuws Omdat DNA-schade van nature kan optreden, hebben onze cellen verschillende mechanismen om de gevolgen daarvan te beperken. Cellen kunnen bijvoorbeeld de schade repareren of omzeilen wanneer ze nieuwe kopieën van het DNA maken. Door dit omzeilingsmechanisme te inactiveren in muizen, konden onderzoekers van de Garaycoechea groep de natuurlijk voorkomende DNA-schade bestuderen, die normaal gesproken grotendeels verborgen blijft. Ze identificeerden specifieke mutatiepatronen in de lever en de nieren die ontstaan wanneer schade niet correct wordt omzeild, en ze ontdekten dat een specifieke vorm van DNA-reparatie normaal gesproken betrokken is bij het herstellen van dit soort schade. De bevindingen zijn gepubliceerd in Nature Communications. Het DNA in onze cellen raakt voortdurend beschadigd, wat kan leiden tot mutaties: veranderingen in de DNA-code. Er zijn veel mutatiepatronen geïdentificeerd en deze worden in verband gebracht met ziekten zoals kanker, maar de DNA-schade die hieraan ten grondslag ligt is vaak onbekend. Een groot deel van de DNA-schade wordt veroorzaakt door externe factoren zoals tabak, alcohol en straling, maar DNA-schade kan ook spontaan ontstaan in ons lichaam door bijproducten van normale stofwisselingsprocessen. Juan Garaycoechea en zijn collega’s zijn geïnteresseerd in dit soort natuurlijk voorkomende DNA-schade: welke verschillende soorten DNA-schade kunnen ontstaan; wat veroorzaakt deze schade; hoe leidt dit tot mutaties en kan dit worden voorkomen? Uitschakelen van het beschermingssysteem In deze nieuwe studie heeft een groep onderzoekers onder leiding van Yang Jiang een slimme truc toegepast. Normaal gesproken pakken de cellen in ons lichaam de DNA-schade aan door de schade nauwkeurig te omzeilen wanneer ze nieuwe kopieën van het DNA maken. Dit proces, dat translesiesynthese heet, vereist een speciaal enzym: polymerase kappa (Polκ). In tegenstelling tot normale polymerasen kan Polκ de juiste nucleotiden invoegen tegenover de beschadigde DNA-basen. Dit zorgt ervoor dat de schade wordt beperkt tot de oorspronkelijke DNA-streng en niet verder gekopieerd wordt. De truc die de onderzoekers gebruikt hebben? Ze bestudeerden muizen die geen Polκ hebben. Hierdoor konden ze de DNA-schade zichtbaar maken die normaal verborgen blijft, omdat translesiesynthese voorkomt dat deze wordt gekopieerd. DNA-schade kan spontaan ontstaan door bijproducten van normale stofwisselingsprocessen. Cellen kunnen op verschillende manieren reageren op deze DNA-schade, bijvoorbeeld door de schade te repareren of te omzeilen. Na reparatie is de schade niet langer aanwezig. Tijdens het omzeilen vinden de cellen een manier om de gevolgen van de schade te beperken, zonder de schade zelf te verwijderen. Het Polκ-enzym is betrokken bij het omzeilen van de schade. Tijdens het kopiëren van het beschadigde DNA kan Polκ ervoor zorgen dat de juiste nucleotiden tegenover de beschadigde guanine worden ingevoegd. Garaycoechea en zijn collega’s bestudeerden muizen zonder Polκ, waarin mutaties optreden omdat er verkeerde nucleotiden worden ingevoegd. Credit: Juan Garaycoechea. Copyright: Hubrecht Instituut. Nieuwe inzichten De onderzoekers ontdekten dat deze schade vooral voorkomt in de lever en de nieren, en met name bij één van de vier DNA-basen: guanine (G). Daarnaast ontdekte het team dat een aanvullend mechanisme, nucleotide-excisiereparatie, normaal gesproken helpt om een deel van deze guanineschade te repareren. Dit herstelmechanisme kan een beschadigd stukje DNA verwijderen en het gat opvullen met de juiste nucleotiden. In muizenlevers die geen werkende nucleotide-excisiereparatie hebben hopen mutaties zich op. Deze studie identificeert voorheen onbekende vormen van natuurlijk voorkomende guanineschade en laat zien dat twee mechanismen samenwerken om dit soort DNA-schade te onderdrukken: translesiesynthese en nucleotide-excisiereparatie. Deze bevindingen kunnen helpen om de oorzaken van natuurlijk voorkomende DNA-schade vast te stellen, en hoe cellen kunnen voorkomen dat deze schade tot mutaties leidt. Publicatie Tissue-specific mutagenesis from endogenous guanine damage is suppressed by Polκ and DNA repair. Yang Jiang, Moritz Przybilla, Linda Bakker, Foster C. Jacobs, Dylan Mckeon, Roxanne van der Sluijs, Koichi Sato, Juliëtte Wezenbeek, Joeri van Strien, Jeroen Willems, Alexander E. E. Verkennis, Jamie Barnett, Adrian Baez Ortega, Federico Abascal, Peter W. Villalta, Puck Knipscheer, Inigo Martincorena, Silvia Balbo en Juan Garaycoechea. Nature Communications, 2026. Juan Garaycoechea is groepleider bij het Hubrecht Instituut.
