Darmwandcellen blijken te trekken in plaats van duwen

Niet duwen maar trekken

Het gangbare idee was als volgt: Zoals een lopende band in een distributiecentrum waarop pakketjes naar de uitgang bewegen, zo gaan oude en niet goed functionerende cellen in de darmwand richting de uitgang. Door ophoping duwen cellen elkaar eruit.

Het blijkt anders te gaan. Onderzoekers Daniel Krueger en Kasper Spoelstra lieten zien dat er in de darmwand helemaal geen druk is, maar dat dit juist onder spanning staat. Deze spanning ontstaat niet doordat cellen tegen elkaar duwen, maar juist doordat ze aan elkaar trekken. Dit is te vergelijken met een touwtrekwedstrijd, maar dan tussen cellen en hun buren. Die touwtrekwedstrijd blijkt essentieel te zijn om te bepalen welke cellen het zwakste zijn – en de darmwand moeten verlaten.

Organoïden

Om tot deze nieuwe inzichten te komen, werkten de onderzoeksgroepen van Hans Clevers (Hubrecht Instituut), Sander Tans (AMOLF) en Jeroen van Zon (AMOLF) met zogenaamde darmorganoïden. Dit zijn kleine versies van de darmwand die ze in het lab opkweken. Een groot voordeel van organoïden is dat de onderzoekers ze gemakkelijk kunnen manipuleren en bekijken onder de microscoop.

Zwakkere cellen liggen eruit

Trekkrachten die cellen op elkaar uitoefenen zijn essentieel voor het goed functioneren van de darm. Cellen die niet voldoende trekkracht kunnen uitoefenen, verdwijnen daarom uit de darmwand. Ze vormen een risico op het niet goed sluiten van de barrière tussen de binnen- en buitenkant van de darm met ziektes, zoals darmontsteking, tot gevolg.

Experimenten

Onderzoekers Daniel en Kasper hebben in darmorganoïden het touwtrekspel van cellen op verschillende manieren beïnvloed. Ten eerste hebben zij een reeks experimenten gedaan waarbij ze cellen door middel van licht of genetische manipulatie zwakker of sterker maakten. Wanneer zij sterkere en zwakkere cellen mengden in één organoïde, zagen zij dat zwakkere cellen veel vaker uit het organoïde verdwenen dan sterkere cellen. Ten tweede hebben zij experimenten gedaan waarbij zij met een laser individuele cellen verzwakten. Cellen die op die manier verzwakt waren gingen daarna doorgaans binnen een uur de darmwand uit. Beide experimenten laten zien dat wanneer cellen zwakker zijn dan hun buren en als het ware de touwtrekwedstrijd verliezen, hun verwijdering uit de darmwand niet lang op zich laat wachten.

Darmwandziekte onder de loep

Dat het getrek tussen cellen in de darmwand ook medisch belangrijk is, werd onderstreept door te kijken naar organoïden met een genetische afwijking voor de ziekte congenitale tufting enteropathie. Bij deze ziekte ontwikkelt de darmwand zich abnormaal in pasgeboren kinderen, soms met onherstelbare schade aan de darm tot gevolg. De onderzoekers toonden aan dat bij cellen met die genetische afwijkingen het touwtrekspel verstoord is en cellen te veel trekkrachten op elkaar uitoefenen.

Nu bekend is dat cellen de darmwand verlaten dankzij hun trekkrachten, verwachten de onderzoekers dat vervolgstudies zullen worden gedaan met weefsel van patiënten met darmafwijkingen, en naar krachten tussen cellen in andere organen.

Dit onderzoek was een samenwerking tussen het Hubrecht Instituut, AMOLF en het Institute of Human Biology.

Publicatie

Epithelial tension controls intestinal cell extrusion. Daniel Krueger*†, Willem Kasper Spoelstra†, Dirk Jan Mastebroek, Rutger Kok, Shanie Wu, Mike Nikolaev, Marie Bannier- Hélaouët, Nikolche Gjorevski, Matthias Lutolf, Johan van Es, Jeroen van Zon*, Sander Tans*, Hans Clevers*. Science, 2025.

† Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.
* Corresponderende auteurs.