29 april

Chromosoom-instabiliteit in dikkedarmkanker

Terug naar nieuws

Dikkedarmkanker tumoren zijn chromosomaal instabiel en dit zorgt voor een grote variatie in het genoom, het totale DNA van een cel, tussen de verschillende cellen van een tumor. Dit is ontdekt door onderzoekers van de groep van Geert Kops van het Hubrecht Institute, in samenwerking met onderzoekers van de groep van Hugo Snippert van het UMC Utrecht, en anderen. Hiervoor gebruikten de onderzoekers organoïden, mini-orgaantjes, gemaakt van dikkedarmkanker tumoren. De resultaten van dit onderzoek vergroten ons begrip van de oorzaken van genoom-heterogeniteit in kanker. De onderzoekers publiceerden hun resultaten in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics.

Fouten tijdens celdeling
Gezonde menselijke cellen bevatten 23 paar chromosomen, dus 46 chromosomen in totaal. Samen vormen die chromosomen het menselijk genoom, het totale DNA dat zich bevindt in elke cel. Tijdens een celdeling moeten de chromosomen gekopieerd en vervolgens correct verdeeld worden over de dochtercellen. Als er fouten optreden tijdens de verdeling van de chromosomen, kan dit resulteren in aneuploïdie, een incorrect aantal chromosomen in de cel, waarbij de ene dochtercel te veel chromosomen heeft en de andere dochtercel te weinig. De frequentie waarmee de cellen fouten maken in de chromosoomverdeling noemen we chromosoom-instabiliteit.

Heterogeniteit
Aneuploïdie is een kenmerk van kanker in het algemeen, en zo ook van dikkedarmkanker. Het was tot nu toe echter onduidelijk of tumoren bij mensen ook chromosomaal instabiel zijn: blijven ze fouten maken in de chromosoomverdeling? Chromosoom-instabiliteit vergroot de heterogeniteit in het genoom van de tumorcellen: er zijn veel verschillen in het genoom van de tumorcellen. Deze verschillen hebben invloed op de reactie van de tumor op een behandeling: sommige cellen reageren goed op een behandeling, terwijl andere cellen dat misschien niet doen. Dit vergroot de kans dat de kanker terugkomt na een behandeling. Daarom is het erg waardevol om meer te leren over chromosoom-instabiliteit en de relatie daarvan met heterogeniteit in tumoren.

Healty colon organoid | Gezond dikkedarm organoïde

Kijken naar kankercellen
Volgens de onderzoekers kun je chromosoom-instabiliteit het beste meten door te kijken naar het proces van chromosoomverdeling tijdens de celdeling. “Als je alleen kijkt naar het aantal chromosomen op een bepaald moment, wat er tot nu toe in het onderzoek gedaan werd, dan mis je waardevolle informatie die je kan vertellen of er nog steeds fouten gemaakt worden in de chromosoomverdeling in de tumor,” zegt Ana Bolhaqueiro, een van de onderzoekers die betrokken was bij deze studie. Omdat het niet mogelijk is om een levende menselijke tumor onder de microscoop te bekijken gebruikten ze organoïden, mini-orgaantjes die gekweekt worden uit een stukje weefsel van een patiënt (Figuur). Die organoïden lijken sterk op het originele weefsel waaruit ze werden gekweekt. Door de organoïden onder de microscoop te bekijken konden de onderzoekers live kijken naar de verdeling van de chromosomen tijdens de celdeling. Hierdoor konden ze voor elke celdeling analyseren of de chromosoomverdeling goed ging, of niet (Figuur).

Tumoren maken fouten
De onderzoekers bestudeerden tumor-organoïden afkomstig van de tumoren van 11 patiënten met dikkedarmkanker. Ze ontdekten dat het overgrote deel van de tumor-organoïden veel meer fouten maakt in de chromosoomverdeling dan organoïden van een gezonde dikkedarm. Daarnaast zagen ze dat het zo kan zijn dat het ene deel van een tumor meer fouten maakt dan een ander deel. Bovendien bleek dat er in tumoren met een hogere mate van chromosoom-instabiliteit meestal meer variatie was in het genoom tussen de verschillende cellen. De onderzoekers kwamen er ook achter dat niet alle tumoren even goed bestand zijn tegen fouten tijdens de celdeling: sommige tumorcellen blijven leven na zo’n fout, terwijl andere tumorcellen overlijden. Deze eigenschappen van tumorcellen zouden hun reactie op behandeling kunnen beïnvloeden.

Als je alleen kijkt naar het aantal chromosomen op een bepaald moment dan mis je waardevolle informatie die je kan vertellen of er nog steeds fouten gemaakt worden in de chromosoomverdeling in de tumor

Implicaties voor de toekomst
Eerdere studies hebben laten zien dat het verhogen van chromosoom-instabiliteit in cellen die al chromosomaal instabiel zijn de kans op het overlijden van die cel verhoogt. Organoïden kunnen in de toekomst gebruikt worden om de relatie tussen chromosomale instabiliteit, tolerantie voor fouten in de chromosoomverdeling en reactie op medicijnen te bestuderen. Daarmee kunnen we uiteindelijk de behandeling van kanker verbeteren en patiënt- en tumor-specifiek maken.

 

Publicatie
Ana C.F. Bolhaqueiro; Bas Ponsioen; Bjorn Bakker; Sjoerd J. Klaasen; Emre Kucukkose; Richard H. van Jaarsveld; Judith Vivié; Ingrid Verlaan-Klink; Nizar Hami; Diana C.J. Spierings; Nobuo Sasaki; Devanjali Dutta; Sylvia F. Boi; Robert G.J. Vries; Peter M. Lansdorp; Marc van de Wetering; Alexander van Oudenaarden; Hans Clevers; Onno Kranenburg; Floris Foijer; Hugo J.G. Snippert & Geert J.P.L. Kops. Ongoing chromosomal instability and karyotype evolution in human colorectal cancer organoids. Nature Genetics 2019

Dit onderzoek was een samenwerking tussen de groepen van Geert Kops, Hans Clevers en Alexander van Oudenaarden van het Hubrecht Institute, Hugo Snippert en Onno Kranenburg van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Floris Foijer en Peter Lansdorp van het Universitair Medisch Centrum Groningen, Marc van de Wetering van het Prinses Máxima Centrum en Robert Vries van de Stichting Hubrecht Organoid Technology.

 

 

Geert Kops is groepsleider bij het Hubrecht Instituut, professor Molecular Tumor Cell Biology bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Oncode Investigator en Wetenschappelijk Directeur van Oncode Institute.