Team CAUSE met Juan Garaycoechea en Puck Knipscheer ontvangt Cancer Grand Challenges beurs

DNA is als een handleiding voor onze cellen, die hen vertelt hoe ze moeten groeien en functioneren. Maar na verloop van tijd raakt DNA vaak beschadigd door schadelijke stoffen in het milieu (zoals vervuiling, tabaksrook of UV-straling van de zon) en door natuurlijke reactieve stoffen die in ons lichaam aanwezig zijn. Deze schade kan leiden tot veranderingen in de DNA-sequentie (ook wel mutaties genoemd), die soms kunnen leiden tot kanker. Deze mutaties zijn niet volledig willekeurig maar hebben unieke patronen, ook wel mutatiesignaturen genoemd. Deze signaturen fungeren als een soort forensische vingerafdrukken van eerdere schade en helpen wetenschappers te achterhalen wat de DNA-schade heeft veroorzaakt.

De uitdaging: onverklaarde mutatiesignaturen

Onderzoekers hebben sommige mutatiesignaturen in verband gebracht met duidelijke oorzaken, zoals tabaksrook. Maar veel andere blijven onverklaard, ook al zijn ze verantwoordelijk voor een groot deel van de mutaties die kanker veroorzaken. Vooruitgang op het gebied van whole-genome sequencing heeft dit onderzoek versneld. “In de afgelopen 15 jaar hebben onderzoekers de sequenties van duizenden kankergenomen uitgevoerd. Ze hebben minstens 183 verschillende mutatiesignaturen geïdentificeerd. Maar we weten nog steeds niet wat de meeste daarvan veroorzaakt,” zegt Garaycoechea.

“Neem Signatuur 5,” zegt Knipscheer. “Het is wijdverspreid in vrijwel alle kankersoorten en veroorzaakt meer kankerverwekkende mutaties dan roken en UV-straling samen, maar we weten niet welke DNA-beschadigende factoren het veroorzaken. Dat laat zien hoeveel we nog te leren hebben.” Deze kennis is belangrijk om beter te begrijpen wat kanker kan veroorzaken en hoe we dit kunnen voorkomen.

Schade koppelen aan mutatie

Het CAUSE (Connecting DNA Adducts, Unexplained Mutational Signatures and Cancer Etiologies) team richt zich op een fundamentele kenniskloof: hoe leidt chemische DNA-schade tot een permanente mutatie? Het team zal drie biologische niveaus met elkaar verbinden: de DNA-beschadigende factor, de schade die daardoor in het DNA ontstaat, en de mutatiesignatuur die daaruit voortkomt. Door DNA-schade systematisch in kaart te brengen en te karakteriseren, en specifiek de chemische veranderingen in het DNA, de zogenoemde DNA-adducten, wil het team elke mutatiesignatuur herleiden tot de oorspronkelijke oorzaak.

“DNA-adducten zijn stukjes DNA die zich binden aan een kankerverwekkende chemische stof. Ze kunnen ontstaan door interne metabolische processen, zoals oxidatieve schade, maar ook door onbekende mutagene stoffen in het milieu,” zegt Garaycoechea. Ook sommige chemische stoffen die bij chemotherapie worden gebruikt veroorzaken DNA-adducten. Vooral bij kinderen die chemotherapie hebben gekregen, leidt dit later in het leven vaak tot secundaire vormen van kanker. “Met dit project hopen we manieren te vinden om de mutagene effecten van chemotherapie te verminderen, zonder dat de behandeling minder effectief wordt,” legt Knipscheer uit.

DNA-reparatie en mutatiepatronen

De Garaycoechea groep en de Knipscheer groep vervullen elk een specifieke sleutelrol binnen het CAUSE-team. Met haar groep zal Knipscheer chemisch gedefinieerde DNA-adducten introduceren in een gecontroleerd experimenteel systeem om te onderzoeken hoe biochemische mechanismen met DNA-schade omgaan. “Door één chemisch gedefinieerd DNA-adduct per keer te analyseren, kunnen we bepalen welke DNA-herstelmechanismen de schade in mutaties omzetten,” legt Knipscheer uit.

De Garaycoechea groep gaat onderzoeken hoe DNA-schade leidt tot mutatiepatronen in cellen en diermodellen. “We werken met systemen waarin mutaties zich ophopen, maar waarvan we niet weten wat de oorzaak is,” legt Garaycoechea uit. “We gaan onderzoeken in welke weefsels mutaties zich ophopen en zoeken naar de adducten die zich in die weefsels opstapelen.”

Richting preventie en betere behandeling
Uiteindelijk hoopt het CAUSE team de oorsprong van mutatiesignaturen te begrijpen door DNA-adducten systematisch te karakteriseren en de onderliggende mutagene mechanismen te onderzoeken – waaronder endogene processen, geografisch gebonden blootstellingen en door chemotherapie veroorzaakte schade – om bruikbare inzichten te bieden voor kankerpreventie en -behandeling.

“Als we begrijpen hoe veranderingen in het DNA leiden tot mutaties, zouden we mogelijk kunnen ingrijpen,” zegt Knipscheer. “We zouden onbekende omgevingsmutagenen kunnen identificeren die mensen mogelijk kunnen vermijden of de schadelijke bijwerkingen van chemotherapie kunnen verminderen.” Garaycoechea voegt hieraan toe: “We verwachten niet dat we kanker binnen vijf jaar kunnen genezen. Maar we hopen levensstijl- of dieetveranderingen te identificeren die het risico op kanker kunnen verlagen.”

Meer informatie op: New Teams Announcement | Cancer Grand Challenges