29 februari 2024 Vici-beurzen voor Jop Kind en Puck Knipscheer Terug naar nieuws Groepsleiders Jop Kind en Puck Knipscheer ontvangen beide een prestigieuze Vici-beurs van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Hiermee kunnen zij een vernieuwende onderzoekslijn ontwikkelen en hun eigen onderzoeksgroep verder uitbouwen. Geert Kops , directeur van het Hubrecht Instituut, over de toekenning van de Vici-beurzen: “Dit is een prachtige erkenning van het baanbrekende onderzoek dat Puck en Jop al jaren doen aan genoomreparaties en genexpressie in cellen. We zijn erg trots op het feit dat zij in ons Hubrecht-team werken. De Vici-beurs zal hen de mogelijkheid geven om nieuwe paden in te slaan, en we kunnen niet wachten om te zien wat voor bijzondere ontdekkingen zij de komende jaren zullen gaan doen.” Jop Kind: ligging en activiteit van genen tijdens embryonale ontwikkeling Het onderzoek van groepsleider Jop Kind is gericht op het ontwikkelen van nieuwe technieken voor het bestuderen van genexpressie: het aan- en uitzetten van stukken DNA in de cel. Genexpressie moet strak gereguleerd worden, omdat het bepaalt hoe een cel eruitziet en wat deze gaat doen. Bekend is dat genen die inactief zijn, en dus ‘uit’ staan, vaak aan de rand van de celkern liggen. Waarschijnlijk voorkomt de cel zo dat ze terechtkomen in het midden, waar stukken DNA die ‘aan’ moeten staan, actief worden afgeschreven. Deze ruimtelijke scheiding tussen delen van het DNA is terug te vinden in de cellen van veel verschillende dieren, maar de precieze relatie tussen de ligging en de activiteit van genen is nog onbekend. Lees meer Met de Vici-beurs wil Kind hierin meer inzicht krijgen: “Mijn onderzoeksgroep ontwikkelde eerder al verschillende single cell-technieken, waarmee we genexpressie kunnen bestuderen in afzonderlijke cellen. De Vici-beurs biedt ons de mogelijkheid om deze technieken verder te ontwikkelen. Ons doel is om in één cel nog meer metingen tegelijkertijd te kunnen doen.” Specifiek willen de onderzoekers kijken naar drie processen: de ruimtelijke ligging van het DNA in de celkern, hoe het DNA verpakt is in een eiwitstructuur genaamd chromatine en genactiviteit. Door dit alles gelijktijdig te bepalen in heel veel individuele cellen, en die cellen vervolgens te ordenen in de tijd, kunnen zij bepalen wat oorzaak en gevolg is. “Het is een soort moleculaire tijdmachine: je bepaalt wat er gebeurt in de cel en gaat dan terugkijken in de tijd wat daaraan voorafging. Zie je een stuk DNA eerst van de rand van de kern loskomen en wordt daarna het gen actief? Of zie je al activatie op het moment dat het DNA nog aan de rand vastzit? Dat kan ons vertellen of en hoe de ruimtelijke ligging van het DNA precies bijdraagt aan het aan- en uitzetten van genen,” aldus Kind. Daarnaast willen de onderzoekers de positie van het DNA ook actief gaan manipuleren. Kind: “We willen ook een techniek ontwikkelen waarmee we DNA kunnen vastplakken aan de rand van de celkern, of juist ervan kunnen loshalen, zodat we de effecten daarvan goed kunnen bestuderen.” Met zijn onderzoek wil Kind beter begrijpen hoe cellen zich tijdens de vroege embryonale ontwikkeling specialiseren en uiteindelijk alle weefsels vormen. Zijn groep zal dit bestuderen in verschillende contexten, zoals de specialisatie van embryonale cellen tot zenuwcellen, en de ontwikkeling van de ledematen en de hersenen. “En uiteindelijk zijn er altijd mogelijkheden om onze nieuwe technieken toe te passen op allerlei andere gebieden,” concludeert Kind. Lees minder Puck Knipscheer: DNA-hindernissen tijdens replicatie Groepsleider Puck Knipscheer doet onderzoek naar DNA-replicatie: het kopiëren van het DNA. Dit proces moet plaatsvinden voordat een cel zich kan delen, zodat de nieuwe cellen dezelfde genetische informatie bevatten als de oude. Daarmee staat een cel bij elke deling voor de enorme taak om 3 miljard basenparen, de letters van de DNA-code, heel precies te kopiëren. De eiwitfabriekjes die verantwoordelijk zijn voor de replicatie komen onderweg regelmatig hindernissen tegen in de vorm van alternatieve DNA-structuren. In plaats van de normale DNA-structuur, een dubbele helix vorm, ontstaan er dan een soort knopen in de strengen. Als dit niet wordt opgelost, lopen de eiwitfabriekjes daarop vast. Dit kan allerlei problemen veroorzaken, zoals mutaties in het DNA. Er is nog weinig bekend over de manier waarop de cel deze hindernissen opruimt. Lees meer Met de Vici-beurs gaat Knipscheer deze mechanismen verder bestuderen: “We willen graag weten welke eiwitten de cel tot zijn beschikking heeft om alternatieve DNA-structuren op te lossen en hoe dat precies werkt. Recent hebben we al onderzoek gedaan naar een specifieke structuur, de G-quadruplex structuur, en nieuwe mechanismen ontdekt waarmee de cel deze kan oplossen. Maar dit is waarschijnlijk slechts het topje van de ijsberg.” De onderzoekers willen dit daarom verder ontrafelen. Hiervoor gebruikt de groep eiwitextracten uit kikkereitjes. “In deze extracten zit ongeveer alles dat ook in een cel zit, en vooral veel van de eiwitfabriekjes voor DNA-replicatie. Daar brengen we dan DNA bij, wat vervolgens wordt gekopieerd. Het is een biochemisch systeem in een reageerbuis, dus er komt geen cel meer aan te pas,” legt Knipscheer uit. De onderzoekers brengen bijvoorbeeld DNA met G-quadruplex structuren in dit systeem en kunnen vervolgens bepalen welke eiwitten uit het extract worden aangetrokken om dit probleem op te lossen. Ook willen ze kijken naar de gevolgen van zulke hindernissen voor het DNA. “We gaan het DNA sequencen, oftewel de DNA-code aflezen, om te kijken of er door de aanwezigheid van het obstakel mutaties in het DNA ontstaan,” aldus Knipscheer. Naast G-quadruplex structuren bestaan er nog vele andere alternatieve DNA-structuren, die Knipscheer ook beter wil begrijpen. Daarnaast wil de groep de regulatie van deze structuren ook graag in levende cellen onderzoeken, én in de context van zogenaamde repeat-expansieziekten. Bij deze aandoeningen zorgen alternatieve DNA-structuren onder andere voor problemen tijdens de replicatie. “Dankzij de Vici-beurs kunnen we deze nieuwe onderzoekslijnen opzetten en nieuwe technieken ontwikkelen. We hopen hiermee meer inzicht te krijgen in hoe al die eiwitten in de cel constant bezig zijn ongewenste DNA-structuren op te lossen, zodat de replicatie niet misgaat en ons genetisch materiaal intact blijft.” Lees minder Over de Vici-beurs De Vici-beurs van NWO is bedoeld voor senior onderzoekers die bewezen hebben dat ze in staat zijn hun eigen onderzoekslijn te ontwikkelen. Met de financiering kunnen zij dit onderzoek voortzetten en verder uitbouwen. De beurs bedraagt maximaal 1,5 miljoen euro. In totaal zijn dit jaar 35 Vici-aanvragen gehonoreerd. Jop Kind is groepsleider bij het Hubrecht Institute, bijzonder hoogleraar Eencellige Epigenomica aan de Radboud Universiteit Nijmegen en Oncode Investigator Puck Knipscheer is groepsleider bij het Hubrecht Institute, bijzonder hoogleraar Biochemie van Genoomonderhoud bij het Leids Universitair Medisch Centrum en Oncode Investigator.
