Banafsheh Etemad en Eelco Tromer, onderzoekers uit de groep van Geert Kops, zijn op 12 december gepromoveerd aan de Universiteit Utrecht. Beiden deden ze onderzoek naar de manier waarop het DNA wordt gesplitst in een delende cel.

Wanneer een cel deelt, geeft deze de ene helft van haar genetische materiaal door aan de ene dochtercel, en de andere helft aan de andere. Daarvoor moet het DNA, in de vorm van chromosomen, goed in tweeën worden verdeeld tijdens de laatste fase van de mitose (celdeling). Fouten in dit proces kunnen zorgen voor ongewone hoeveelheden DNA in de dochtercellen, wat we zien bij kanker en aangeboren afwijkingen zoals het syndroom van Down. Het is dan ook van belang om de moleculaire mechanismen achter de chromosoomverdeling te begrijpen.


Weergave van een delende cel. Het DNA is blauw, kinetochoren zijn in het rood en microtubuli in het groen.

Signaaleiwitten
Voor een geslaagde chromosoomverdeling moeten spoeldraden (groen) de chromosomen (blauw) uit elkaar trekken. Een mechanisme, het SAC (Spindle Assembly Checkpoint), vertraagt dit proces tot het succesvol is verlopen. Chromosoom en spoeldraden (microtubuli) komen samen bij de plaats op het chromosoom waar de twee delen van het chromosoom aan elkaar zitten. Op die plaats zitten de kinetochoren (rood), eiwitstructuren waaraan de spoeldraden kunnen hechten. Wanneer een chromosoom op een verkeerde manier is gehecht aan een spoeldraad, stopt het delingsproces dankzij het SAC. Pas wanneer de spoeldraden juist aan de chromosomen gehecht zijn, verdwijnt het SAC-signaal en kan de celdeling doorgaan.

Begrip
In haar proefschrift beschrijft Banafsheh Etemad de interactie tussen de kinetochoren en de microtubuli, waardoor het SAC-signaal wordt gestopt. Daarvoor heeft ze onderzoek gedaan naar de manier waarop deze aan elkaar hechten. Niet de trekkracht van de spoeldraden, maar de bevestiging dat de draden zijn aangehecht, blijkt voldoende om het SAC-signaal te stoppen. Ook verzamelde Etemad data over de hoeveelheid SAC-eiwitten en het aantal microtubuli dat in contact moet zijn met kinetochoren om het SAC-signaal te stoppen. Tot slot ging ze op zoek naar homologen: andere organismen die een vergelijkbaar SAC-mechanisme hebben. Daarvoor gebruikte ze de brandschimmel Ustilago maydis. Etemad denkt dat het onderzoeken van andere levensvormen kan zorgen voor meer begrip van het SAC-signaleringssysteem en celdeling in het algemeen. ‘We kunnen het SAC-signaleringssysteem snappen als we de beschikking hebben over andere model-organismen. Door onderzoek te doen naar de invloed van verschillende eiwitten op elkaar, kunnen we beter begrijpen wat de cel doet, en wat hij zou moeten doen.’

Oer-eukaryoot
In zijn proefschrift beschrijft Eelco Tromer zijn onderzoek naar de evolutie van de kinetochoor, een complex van ongeveer 75 eiwitten dat specifiek is voor eukaryoten: de groep organismen waarvan de cellen minstens één celkern bevatten. Dit in tegenstelling tot de andere twee groepen waarin we al het leven verdelen: deze kenmerken zich door de afwezigheid van een celkern en organellen. Tromer deed systematisch onderzoek naar de evolutie van kinetochoren en onderzocht daarvoor honderd verschillende eukaryoten. Door hun kinetochoren-DNA te onderzoeken, kon hij reconstrueren hoe deze eiwitstructuur eruit heeft gezien bij de laatste gemeenschappelijke voorouder van de eukaryoten, die ongeveer twee miljard jaar geleden leefde.

Evolutie
Met een zelf ontwikkelde methode toonde Tromer aan hoe de kinetochoren van deze oer-eukaryoot zijn geëvolueerd naar die van de eukaryoten die op dit moment leven. Hij concludeert: ‘De eiwitstructuur bij de eerste eukaryoot was relatief complex, en verschillende stukken van de oorspronkelijke kinetochoor zijn in de loop van de tijd verloren gegaan. Maar vooral de verbindende functie tussen chromosoom en spoeldraad van de kinetochoor is geconserveerd.’ Daarnaast bleken verschillende deeleiwitten van het complex samen geëvolueerd te zijn, maar heeft de kinetochoor zich als geheel relatief snel ontwikkeld. Het vormt stof tot nadenken, want waarom zo’n essentieel cellulair systeem zich zo snel heeft ontwikkeld staat ons nog steeds voor een raadsel.