Een kwestie van vorm: hoe de 3D-structuur van het genoom de functie beïnvloedt – Promotie Pim Rullens

Ons lichaam bestaat uit 37 biljoen cellen. Bijna al deze cellen bevatten precies hetzelfde DNA, ook wel het genoom genoemd. Ondanks hun identieke genoom is elke cel uniek. Ons lichaam bevat allerlei verschillende celtypen, zoals spiercellen, zenuwcellen en huidcellen. Hoe is het mogelijk dat cellen met dezelfde genetische informatie er zo verschillend uitzien en zo anders functioneren? De driedimensionale vorm van het genoom in een cel speelt een belangrijke rol in hoe de cel het DNA gebruikt. Tijdens zijn PhD onderzocht Pim hoe de vorm van het genoom de functie precies beïnvloedt.

Nieuwe methode, nieuwe ontdekkingen

Cellen bevatten verschillende eiwitten die de ruimtelijke vorm van het genoom kunnen reguleren. Toen Pim aan zijn PhD begon, was er geen manier om de interactie tussen deze moleculen in individuele cellen te bestuderen. Het ontwikkelen van een methode die dat wel kon was daarom deel van zijn project.

Met die methode ontdekte hij onder andere dat tijdens X-inactivatie, een proces dat plaatsvindt tijdens de vroege ontwikkeling van vrouwelijke zoogdieren, grote delen van het X-chromosoom van plek veranderen binnen de celkern. Bij X-inactivatie wordt een van de twee X-chromosomen geïnactiveerd, omdat slechts de genetische informatie van één chromosoom nodig is voor de ontwikkeling. “We ontdekten dat de verplaatsing van delen van het inactieve X-chromosoom nauw verbonden is met de epigenetische staat ervan,” zegt Pim.

De ‘epigenetische staat’ verwijst naar de moleculaire markeringen op het chromosoom die een cel vertellen welke delen van het DNA aan en uit moeten staan. Als je het DNA ziet als een kookboek, kun je de epigenetische staat beschouwen als bladwijzers en plakbriefjes die de cel vertellen welke recepten hij moet gebruiken en welke niet, zonder de recepten zelf te veranderen. Pims ontdekking van de verplaatsing van het X-chromosoom geeft dus nieuwe inzichten in het mechanisme achter X-inactivatie. “Deze bevinding kan ook nieuwe mogelijkheden bieden om X-gebonden ziekten te analyseren: aandoeningen die worden veroorzaakt door genetische veranderingen op het X-chromosoom,” aldus Pim.

DNA in beweging

Pim ontdekte ook dat bepaalde zeer lange genen, die essentieel zijn voor de hersenontwikkeling, van plek veranderen in de celkern tijdens de ontwikkeling van de hersenschors, het deel van de hersenen waaraan zoogdieren hun hogere cognitieve functies danken. Deze verplaatsing wordt gereguleerd door een specifiek eiwit, MeCP2. Het gen dat codeert voor dit eiwit is gemuteerd bij het Rett-syndroom, een neurologische ontwikkelingsstoornis. Deze bevinding kan daarom nieuw licht werpen op de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het Rett-syndroom, en suggereert dat een afwijking in de verplaatsing van deze lange genen mogelijk een rol speelt bij deze aandoening.

Tot slot ontdekten Pim en zijn collega’s dat beschadigde stukken DNA samenkomen in zogenaamde ‘reparatiehubs’ in de celkern, waar eiwitten samenwerken om die gebieden te repareren. Dit gebeurt zelfs als de beschadigde plekken zich op verschillende chromosomen bevinden.

Van niets naar iets

Volgens Pim kan fundamenteel onderzoek veel voldoening geven, door de potentie voor ontdekkingen en innovatie, maar brengt het ook onzekerheid met zich mee. “Periodes waarin resultaten uitblijven, kunnen uitdagend zijn. Een PhD doen kan soms aanvoelen als een cyclus van hoogtepunten vol voldoening en lastige dieptepunten,” zegt Pim.

De omslagpunten in zijn projecten waren wat Pim betreft de hoogtepunten van zijn PhD. “Het geeft zoveel voldoening als een langverwacht resultaat een interessante hypothese bevestigt,” vertelt Pim. Hij heeft ervaren dat resultaten die aanvankelijk verwarrend of onbeduidend lijken een belangrijk onderdeel van een project kunnen worden. “Niets zien uitgroeien tot iets en die momenten vieren met collega’s, dat was waarschijnlijk het leukst aan mijn PhD,” concludeert Pim.