Richting nieuwe therapieën: verslaan we straks cardiomyopathieën? – Promotie Su Ji Han

Mutaties zijn veranderingen in het DNA en komen van nature voor. Sommige mutaties ontstaan vanzelf, terwijl andere van onze ouders worden geërfd. De meeste mutaties hebben weinig of geen invloed op de gezondheid, maar sommige veranderen de werking van genen en kunnen bijdragen aan erfelijke aandoeningen of andere ziekten.

In het hart kunnen erfelijke mutaties aandoeningen veroorzaken die de structuur en functie van de hartspier veranderen. Deze aandoeningen kunnen leiden tot gevaarlijke hartritmestoornissen, hartfalen of zelf een plotselinge hartstilstand. Su Ji onderzocht deze aandoeningen, ook wel bekend als genetische cardiomyopathieën.

De ‘lijm’ verloor zijn functie

Su Ji bestudeerde aritmogene cardiomyopathie (ACM), een genetische cardiomyopathie die vaak wordt veroorzaakt door mutaties in eiwitten die als lijm dienen tussen aangrenzende hartspiercellen. Deze mutaties verzwakken de verbindingen tussen de cellen, waardoor hartspierweefsel geleidelijk wordt vervangen door vet- en littekenweefsel.

Om ACM te bestuderen, gebruikte Su Ji uit stamcellen afgeleide hartspiercellen en muismodellen die een ziekte-veroorzakende mutatie dragen in plakofilin-2 (PKP2), het gen dat bij ACM het vaakst is aangetast. Met deze methoden ontdekte ze dat de mutatie leidde tot een afname aan de hoeveelheid PKP2 en verschillende andere eiwitten, die normaal gesproken helpen om de hartspiercellen verbonden te houden. Su Ji identificeerde de moleculaire signaalroute die verantwoordelijk is voor deze eiwitafbraak en toonde aan dat het blokkeren van dit proces de concentraties van deze belangrijke structurele eiwitten weer deed stijgen. Dit verbeterde ook de werking van hartspiercellen met de PKP2-mutatie, wat suggereert dat deze aanpak de basis zou kunnen vormen voor toekomstige therapieën.

Laag in energie

Verrassend genoeg beïnvloeden deze structurele afwijkingen ook de manier waarop cellen energie produceren. Su Ji ontdekte dat hartspiercellen met een tekort aan PKP2-eiwit moeite hebben om de energieproductie te verhogen wanneer energiebehoefte toeneemt. Dit is met name interessant omdat bekend is dat lichaamsbeweging bij ACM-patiënten het ziekteverloop kan versnellen. Ze ontdekte dat het probleem bij de mitochondriën ligt, minuscule structuren in cellen die het grootste deel van de energie van de cel opwekking en vaak “energiefabrieken van de cel” worden genoemd.

Su Ji observeerde verminderde expressie van genen die nodig zijn voor mitochondriale functie in cellen met een verlaagd PKP2-gehalte. Dit hield verband met lagere concentraties van PGC1α, een belangrijke regulator van het cellulaire energiemetabolisme. Door de PGC1α-concentraties te verhogen, verbeterde het tot uiting komen van deze genen en de werking van hartspiercellen in cellen met een verlaagd PKP2-gehalte. Deze bevindingen suggereren dat een verminderde mitochondriale energieproductie een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van ACM.

De mutatie wegwerken

Su Ji onderzocht ook een mutatie die hypertrofische cardiomyopathie (HCM) veroorzaakt en vaker voorkomt bij de Nederlandse bevolking. HCM wordt doorgaans veroorzaakt door mutaties in de sarcomeer, een structuur die verantwoordelijk is voor spiersamentrekking en die wordt gekenmerkt door verdikking van de hartspier. Door middel van gene-editing technologie testte Su Ji verschillende editing tools om de mutatie direct aan te pakken en slaagde ze erin om deze te corrigeren in hartspiercellen afkomstig van menselijke stamcellen. Hierdoor werd hun normale celfunctie hersteld, wat een veelbelovend concept vormt voor toekomstige gentherapieën voor erfelijke hartziekten.

Een zeer lonende reis

Su Ji kijkt terug op haar PhD als een uitdagende maar zeer lonende reis. Ze genoot van de diversiteit die het met zich meebracht: “Geen dag was hetzelfde! Daardoor bleef het werk boeiend en werd ik voortdurend gestimuleerd om te leren en groeien,” vertelt Su Ji. Ze waardeerde de internationale omgeving van het Hubrecht Instituut en vond het met name betekenisvol bij te kunnen dragen aan projecten die de potentie hadden om het leven van patiënten te verbeteren. Een hoogtepunt van haar PhD was dat haar werk werd geaccepteerd in een hoog gewaardeerd wetenschappelijk tijdschrift.

Een marathon, geen sprint

Voor Su Ji was één van de meest uitdagende onderdelen van haar PhD omgaan met onzekerheid. “Er is geen garantie dat een experiment zal slagen of dat een project tot de verwachte resultaten zal leiden,” vertelt ze. Ze herinnert zich echter dat deze tegenslagen waardevolle lessen met zich mee brachten en haar veerkracht leerden en het perspectief om verschillende benaderingen te proberen.

Volgen Su Ji is een onderzoeksomgeving waar je je gesteund voelt net zo belangrijk als het project zelf. Ze adviseert mensen die een PhD overwegen: “Onthoud dat een PhD een marathon is, en geen sprint. Zorg goed voor jezelf, vier de kleine successen gedurende het proces en zorg er ook voor dat je interesses en relaties buiten werk in stand houdt.”